在上消化道肿瘤中,表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增及其蛋白过表达十分常见，且蛋白过表达还具有预后指导意义。随着EGFR单克隆抗体及其酪氨酸激酶抑制剂的面世，研究者见证了大量针对进展期或局部胃食管肿瘤（鳞状细胞癌和腺癌）的随机临床试验，但其结果均不甚理想。在此，研究者关注了一项发表在《Lancet Oncology》上的Siewert Ⅰ/Ⅱ型胃食管癌（包括鳞癌或腺癌）的二线治疗COG临床研究。（自ASCO Post）

COG试验随机分配449例患者接受吉非替尼（易瑞沙）或安慰剂，主要研究终点为总生存期，次要研究终点为无疾病进展期。研究结果显示，接受吉非替尼患者的中位总生存期为3.73个月，而接受安慰剂组患者的中位总生存期为3.63个月，（HR=0.9，P=0.29）,接受吉非替尼的患者较比安慰剂组的无疾病进展时间长0.4个月（HR=0.80，P=0.02）

相关研究

尽管胃食管肿瘤患者的EGFR的过表达非常常见，但是吉非替尼确实未能有效延长该类患者的总生存期，在推测其中原因之前，我们首先应回顾一下其他两项既往报道，但都以失败为结局的转移性胃食管癌或胃癌抗EGFR研究—EXPAND与REAL-3。

EXPAND研究随机分配患者接受卡培他滨+顺铂方案联合或不联合西妥昔单抗，本研究未能达到其主要研究终点，联合用药组患者中位无疾病进展期为4.4个月，而单纯化疗组为5.6个月（HR=1.09，95%CI 0.92~1.29，P=0.32）。

REAL-3研究则由于患者总生存期明显太短而提前终止。本研究是将患者分为EOC（表柔比星，奥沙利铂，卡培他滨）方案联合或不联合帕尼单抗治疗两组。单纯化疗组总生存期达到11.3个月，而联合用药组仅为8.8个月（HR=1.37，95%CI 1.07~1.76，P=0.013），并且针对肿瘤组织的分子进行探索性分析后，并未能找到可以预测帕尼单抗疗效的生物标志物。

此外还有两项应用EGFR单抗联合放化疗局布胃食管肿瘤的临床研究。首先是RTOG0436，这一项Ⅲ期研究以紫杉醇+顺铂+放疗联合或不联合西妥昔单抗治疗不可切除的食管癌患者，联用西妥昔单抗组患者的总生存期并未观察到显著延长。

另一项SCOPE1研究随机分配食管腺癌及鳞状细胞癌患者接受卡培他滨+顺铂+放疗联合或不联合西妥昔单抗，本项研究由于中期分析结果不理想而提前终止，接受西妥昔单抗治疗组患者的中位总生存期为22.1个月（95%CI 15.1~24.5），而对照组患者的中位生存期却达到了25.4个月（95% CI 20.5~37.9）。

驱动基因突变

食道鳞状细胞癌患者肿瘤的EGFR过表达率高达60%~70%，并且还有28%患者的肿瘤中可以检测到EGFR基因扩增，而这些基因突变则与对放化疗不敏感和预后不良有相关性。然而，在COG研究中，鳞癌患者所占比例较小，仅占20%左右，在腺癌患者中却观察到吉非替尼可能会对总生存有获益趋势，这可能提示EGFR在胃食管肿瘤中的过表达可能并不是一个理想的治疗靶点。在胃癌中，尽管EGFR的扩增率较低，但EGFR的表达率却与食管癌相当，并且EGFR表达率还是胃癌患者的预后因素之一。

探寻具有临床意义的生物标志物一直是一项非常具有挑战性的工作，尽管已经有类似KRAS、ERRB2、ALK重排、BRAF等成功典范，但总体而言，验证失败的概率却非常高。其实， EGFR基因在食管癌中尽管表达量可观，但由于其可能并不是处于上游主导地位的驱动基因，尽管可以对其有效干预，但目前来看其临床疗效并不十分令人满意。人类的基因组结构、功能之复杂、庞大，近期尚无法清楚解释很多问题。

Vogelstein 等最近提出，通过靶向药物想要根治转移性疾病的理念是不现实的。一个致癌基因从正常细胞或者干细胞转化成肿瘤往往要经历数十年。肿瘤细胞要有12条信号转导通路才能存活。肿瘤的驱动突变基因的其实非常难以知其所以然，而将治愈进展期肿瘤作为研究焦点上，在现阶段来看，确实非常难以实现。而通过检查血液等生物标志物，尽可能将肿瘤发现、处理于初始阶段，才是最有可能将肿瘤治疗效果大大提升的希望所在。

多种机制

胃食道肿瘤多项临床研究中所发现的EGFR通路确实有多种机制将其上调，因此对EGFR单个通路的直接阻止就会失效或收效甚微。Hippo信号通路负责调节器官的大小及细胞的增殖。YAP1是HIPO信号通路中下游主要效应器，在很多种类肿瘤中，YAP1受到很多其上游的激酶及激酶下游的效应蛋白—Mst1/2、Sav1、Lats1/2的调控，而这三个蛋白均有肿瘤抑制作用。

在小鼠模型中，条件性敲除这些抑癌基因都会导致肿瘤的形成及器官体积的增加，很大程度上都是由于YAP1上调的原因。而在转基因小鼠模型当中，YAP1的组织特异性表达导致肿瘤组织过度生长和形成。

在HIPPO通路敲除的小鼠肝癌模型中，EGFR被频繁激活。Reddy等最近报道，EGFR信号通路中，EGFR-RAS-MAPK这一级联反应激活YAP1后，促进了Ajuba家族蛋白WTIP的磷酸化，并促使WTIP绑定到了Lats1/2蛋白之上。因此理论上来看，如果能够联合抑制一个或多个信号通路才可以获得更佳效果。上述讨论的临床研究都没有基于EGFR或其他生物标志物的表达水平而挑选患者。然而，针对这一群体患者，研究者很难获得某一假定抑制剂的预测性标志物。

总而言之，研究者认为还需要就胃食道肿瘤的基因组功能及结构进行更加深入的研究，与此同时，我们还需要综合应用例如疫苗、抗体、细胞治疗、细胞程序性死亡抑制剂等手段，充分动员人体免疫系统的力量来更好地抗击肿瘤。

（编译 王东亮）