美国加州大学Sara A Hurvitz等报告的BOLERO-1研究显示，对于HER2阳性进展期乳腺癌患者来说，每周曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者与每周曲妥珠单抗联合紫杉醇和依维莫司治疗患者的无进展生存期无显著差异。(Lancet Oncol.2015年6月16日在线版)

PTEN基因的丢失可导致PIK/AKT/mTOR信号通路的过度活化，从而产生曲妥珠单抗的耐药，这可以通过观察PTEN缺陷肿瘤对曲妥珠单抗的反应来了解，而mTOR抑制剂可以逆转曲妥珠单抗的耐药。BOLERO-1研究评估曲妥珠单抗联合紫杉醇加上依维莫司作为HER2阳性进展期乳腺癌一线治疗方案的有效性和安全性。

该项Ⅲ期随机双盲临床试验中招募了来自28个国家141个中心的患者。入组患者要求年满18周岁，局部评估为HER2阳性进展期乳腺癌，ECOG PS 0～1分，随机12个月内未接受针对转移性乳腺癌的曲妥珠单抗治疗或化疗，具备可用RECIST评分的可测量病灶，或者无可测量病灶情况下的骨转移，之前除内分泌治疗外未接受进展性疾病的系统治疗。通过交互语音或网络随机，按照2︰1的比例分组，每天口服一次依维莫司(10 mg)或者安慰剂，每周联合注射曲妥珠单抗，按照第一天4 mg/kg的负荷剂量及随后每周2 mg/kg的剂量，每4周为一个周期;静脉注射紫杉醇周疗，第1、8、15天按照80 mg/m2的剂量注射。

根据之前曲妥珠单抗的使用及内脏的转移情况进行随机分层。患者和调查者都不了解被分配的治疗方案。试验治疗的一致性通过对依维莫司和安慰剂采用一样的包装、标签、外形和分发时间来实现。两个主要研究终点是在所有研究人群中和基线状态激素受体阴性的乳腺癌患者亚型中，研究者评估的无进展生存期，后者是在研究过程中揭盲之前加入的，以其他研究中新的临床和生物发现为基础。所有有效性分析以意向性分析为基础。这项临床试验的招募已经结束，该试验已在临床试验官网进行登记，登记编号是NCT00876395。

结果显示，2009年9月10日至2012年12月16日，719例患者被随机分配接受依维莫司(480例)或者安慰剂(239例)治疗，中位随访41.3个月(35.4～46.6个月)。在所有受试者中，依维莫司组患者的中位无进展生存期为14.95个月，安慰剂组为14.49个月;在激素受体阴性的亚群(311例)中，依维莫司组的中位无进展生存期为20.27个月，安慰剂组为13.08个月。然而，未达到方案预设的统计学意义阈值。

依维莫司组患者最常见的不良反应是口腔炎，发生率为67%(315/472)，安慰剂组为32%(77/238);腹泻发生率分别为57%和47%;脱发率分别为47%和53%。依维莫司组出现治疗相关的死亡17例(4%)，而在安慰剂组则未出现。最常报道的3～4级不良事件有中性粒细胞减少(治疗组25% vs 安慰剂组15%)、口腔炎(13% vs 1%)、贫血(10% vs 3%)、腹泻(9% vs 4%)。治疗组出现17例与治疗相关的死亡事件，发生率为4%，而安慰剂组则未发生。

(编译 郭亮 朱为夷 审校 吴炅 黄焰)

复旦大学附属肿瘤医院 吴炅教授述评：

曲妥珠单抗联合紫杉类药物是HER2阳性转移复发乳腺癌一线解救方案，然而肿瘤分子生物学研究发现，PI3K/AKT通路可能是HER2乳腺癌治疗耐药的重要原因之一，该研究正是基于这一假设，试图证明mTOR抑制剂能够提高疗效。很可惜，在所有接受分析的受试者中差别不显著，说明抗HER2的耐药机制比我们想象的更为复杂。该研究还发现在激素受体阴性、HER2阳性患者中应用依维莫司，观察到无进展生存期比安慰剂组有所延长，说明在除外了雌激素通路活化的影响后，可以显示出更为突出的疗效，说明今后此类研究的设计需要更有针对性。分子靶向药物的不良反应并不总是轻微的，如果临床医生对此未加以重视，处理不及时，仍然可能导致危及生命的事件，这也是此项研究安全性数据给我们带来的启示。

军事医学科学院附属医院 黄焰教授述评：

mTOR是一种蛋白激酶，可以调控一系列介导细胞生长和增殖的信号旁路。来自基础研究和Ⅰ/Ⅱ期临床研究的结果提示，在曲妥珠单抗和化疗的基础上，联合mTOR抑制剂依维莫斯可以重建患者对人类表皮生长因子受体2(HER2)靶向治疗的敏感性，以及增强该治疗的有效性。基于此原理设计的BOLERO-1未能证明这种效果，仅在激素受体阴性亚组中发现有改善DFS的趋势，且存在安全隐患。针对难治性HER2阳性乳腺癌的这一靶向药物尚未获得有效数据支持。