香港中文大学医学与治疗部的Jun Yu等报告的一项新研究提示，甲基化的MDGA2可能是一个新的胃癌预后标志物。(Gut. 2015年7月23日在线版)

Yu博士表示：“我们的研究发现：在胃癌患者中，尤其是在早期患者中，MDGA2超甲基化提示较差的预后。作为一个新的肿瘤抑制因子，MDGA2在胃癌细胞中常因启动子的超甲基化而处于沉默或下调状态。在胃癌中，MDGA2甲基化与缩短的无病生存期显著相关，因此它可能是一个新的胃癌预后标志物”。

他补充道：“该研究发现使我们感到惊喜。MDGA2属于脑源性免疫球蛋白超家族的一员，并且已发现可以调节轴突生长和抑制性突触发育。正常人的胃部均有MDGA2的表达。本研究显示MDGA2是一种新的肿瘤抑制因子，首次揭示了MDGA2在胃癌中的功能作用及分子机制”。

研究方法和结果

Yu等利用启动子甲基化分析的方法，发现在胃癌中的MDGA2可被优先甲基化。结合亚硫酸氢钠限制性分析和亚硫酸氢钠测序的方法，研究人员评估了MDGA2的甲基化状态，并且研究了MDGA2重表达或敲除对于细胞增殖、凋亡和细胞周期的作用。他们用质谱分析的方法鉴定了MDGA2的相互作用蛋白，用受体活动和PCR技术明确了MDGA2相关的肿瘤信号通路，并且评估了MDGA2在218例胃癌患者中的临床作用。

作者发现MDGA2通过与DNA甲基转移酶1相关性蛋白1(DMAP1)联合活化p53/p21信号通路来抑制肿瘤生长。

他们在62.4%(136/218)的胃癌患者中检测出MDGA2启动子甲基化。

多因素分析显示，MDGA2超甲基化的患者生存期明显缩短(P=0.005)。Kaplan-Meier生存曲线表明，在早期胃癌患者中MDGA2超甲基化与缩短的生存期显著相关(P<0.05)。

研究意义

在全球范围内，胃癌发病率占所有肿瘤的第5位，且占肿瘤相关死因的第3位。尽管手术和辅助化疗方法不断提高，胃癌患者的预后仍较差，5年总生存率小于25%。Yu博士表示：“发现胃癌中针对启动子超甲基化的新肿瘤抑制基因或许可以提供一种关于肿瘤抑制通路失活的新的表观遗传机制，这对于识别新的胃癌诊断标志和治疗靶点也非常重要”。

来自Moffitt癌症研究中心的Jose Mario Pimiento博士认为：这些发现虽然有趣，但并算不上惊喜，因为很多分子在多种肿瘤发展中可能扮演肿瘤抑制因子的作用。他补充道：“这个研究的重要性在于，它属于全世界研究者努力寻找预后极差肿瘤(例如胃癌、食管癌、胰腺癌)的标志物和新治疗靶点的成果中的一部分。这是一项前期初步的研究，它的结果大部分源于细胞系，其临床数据很难被应用于西方人群。因为对于很多初始诊断为Ⅱ期或以上的患者来说，我们将化疗作为初始治疗，而这有别于将手术作为初始治疗，然后再化疗的中国的标准治疗。因此并不清楚这些结果会不会受到初始治疗的影响”。

“所以，这些结果目前还不能被用于对患者的治疗，尤其是西方人群的治疗。即使这些结果是可复制的，也需要更多的临床研究来证实其临床相关性，”他建议道。

Yu博士也认为需要更深入的研究，“MDGA2是怎样帮助胃癌治疗的尚不清楚，我们将研究它是否是一个胃癌的治疗靶点”。

(编译 朱丽珍 审校 袁瑛)