北京大学肿瘤医院放疗科 尤静 朱广迎

此次大会主要呈现肺癌和其他胸部恶性肿瘤的研究，云集了全球肺癌领域最新的亮点，且在肺癌放疗方面也有一些突破性的进展。

一、肺癌2015病理学和遗传学WHO分类新进展

与2004 WHO分类相比，肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤的2015 WHO分类发生了重大变化。肺癌的大部分更改依照国际肺癌研究协会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)发起的2011年版肺腺癌分类来进行，但病理学和遗传学的进展对个体化的治疗策略起到了重要作用，其主要的更改内容如下。

(1)应用免疫组化进行分类不仅只用于小的组织或细胞，也可用于某些类型手术切除的标本，如实体腺癌、非角化鳞癌、大细胞癌、神经内分泌肿瘤和肉瘤样癌。

(2)由于对治疗的影响作用，目前EGFR突变和ALK基因重排的分子检测已被推荐成为诊断腺癌或腺癌成分不能除外的肿瘤分类的组成部分。

(3)在无免疫组化情况下，推荐对小标本或细胞学形态特征明确的肿瘤可诊断为鳞癌或腺癌，对分化差、无法明确分类的肿瘤推荐进行有限的免疫组化来明确诊断，同时尽可能保存组织用于分子水平检测。

(4)鳞癌被重新分类为角化型、非角化型和基底细胞型，非角化型肿瘤需要免疫组化证实为鳞癌的证据。

(5)神经内分泌肿瘤为一大类，尽管新的遗传学数据支持原先的临床、流行病学和病理学资料：低级别、中级别典型和非典型类癌不同于高级别小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。Ki-67指数有助于区分类癌与小细胞癌和大细胞神经内分泌癌，尤其是对于小的碎组织活检。现有的数据不支持将分类合并，尤其是典型类癌和不典型类癌。

(6)通过气室播散是目前新认可的浸润类型，有可能是局限性切除的小的Ⅰ期腺癌患者复发率高的主要原因。

二、肺癌TNM分期系统更新至第8版

根据IASLC数据库的更新，目前国际数据包含超过77 000例可评估的患者资料，来自35个不同的数据库，且来自欧洲、亚洲、北美和南美、澳大利亚等16个国家和(或)地区。IASLC强调了肿瘤大小对预后的影响，合并了其中一部分，简化了T分期;维持现有的N分期;M分期中分离出肿瘤单发转移;同时进行更多的分期来根据疾病解剖严重程度提示预后，进而予以有效手段以改善预后。主要内容如下。

(1)肿瘤大小对预后的影响强于既往的分析结果，且其影响可扩展至所有的T分期。脏层胸膜侵犯为T2期是明确的;支气管内病变距隆突小于2 cm(第7版为T3期)和全肺肺不张/肺炎(第7版T3期)与相应的T2期部分预后类似;膈膜的侵犯比其他T3期的预后更差;同时发现纵隔胸膜侵犯几乎不用于T分期的描述。

(2)目前的N分期(N0，N1，N2，N3)在临床和病理分期方面能够区分肿瘤患者不同的预后。可根据淋巴结个数评价预后，但仅适用于行肿瘤切除和系统淋巴结清扫的患者，不适用于临床分期的患者。

(3)第7版M1a分期继续适用。当详细分析M1b分期时，单个转移(一个器官仅有一处转移)较一个或多个器官出现多处转移的预后情况要好。

三、早期肺癌SBRT取得进一步进展

目前，可切除Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准治疗模式为肺叶切除联合纵隔淋巴结取样或清扫术。而立体定向放射治疗(SABR)可达到超过95%的局部控制率，已经成为不可手术Ⅰ期NSCLC患者的标准治疗模式。然而，对可手术的Ⅰ期NSCLC患者进行SABR仍存在争议，主要考虑SABR后出现局部复发或淋巴结转移的风险，均会造成较标准手术切除更差的总生存期(OS)。M.D. Anderson癌症中心张玉娇教授等自2009年9月开始入组了58例可手术的Ⅰ期中央型或周围型NSCLC患者行SABR，随访至目前，无死亡病例，1例出现局部失败(行肺叶切除术补救)，5例出现区域淋巴结转移(后行同步放化疗)，且没有患者出现3~5级不良反应。因而认为，对可手术的早期NSCLC患者进行SABR的不良反应很小，且有较好的局部控制率和生存期。

既往大量数据显示，对于周围型的早期NSCLC患者行SBRT是较为安全可行的，但对中央型早期肺癌的安全性数据较少。有两个中心对中央型早期NSCLC患者行SBRT的安全性进行了报道。

Jeffrey D. Bradley等入组了64例早期中央型NSCLC患者进行SBRT，放疗剂量为11 Gy×5f。结果显示，1年OS率为81.2%(60.0%~91.8%)。主要死亡原因为远处转移(6例)，其他疾病(6例)和第二肺癌(2例)。放疗不良反应方面，1例患者出现了3级急性低氧血症，3例患者出现3级晚期不良反应，2例出现4级晚期不良反应，1例出现5级晚期不良反应。4级不良反应分别为肺不张所致住院和呼吸困难。5级不良反应为致命性咯血，发生于1例肿瘤侵犯肺动脉的患者。因而认为，对中心型肺癌进行SBRT，11 Gy×5f是可耐受的，但当肿瘤侵犯肺血管时会导致严重不良反应。

RTOG 0813研究入组了120例活检证实的不可手术、PET分期为T1~2N0M0、大小≤5 cm、中央型NSCLC患者。给予剂量递增的5次SBRT，单次剂量分别为10 Gy，后逐步给予10.5 Gy、11 Gy、11.5 Gy、12 Gy。中位随访时间为26.6个月。最常见的不良反应为1~2级，8例最低剂量(10 Gy/f)组未出现>3级的不良反应。10.5 Gy/f组7例患者中1例出现5级不良反应。14例11 Gy/f剂量组中1例出现3级不良反应。38例11.5 Gy/f剂量组中 4例出现3级不良反应，2例出现5级不良反应。22例12 Gy/f剂量组中，5例出现3级不良反应，1例出现4级不良反应，1例出现5级不良反应。所有5级不良反应均为咯血，平均发生时间为SBRT后13个月(5.5~14.0个月)。

综上所述，尽管对中央型肺癌患者行SBRT的耐受性良好，但当肿瘤侵犯血管时可能会出现致命性咯血。最佳SBRT剂量的制定需要综合分析肿瘤位置、DVH数据和有效性数据。

四、NSCLC患者同步放化疗最新进展

既往多项研究显示，对局部进展期NSCLC患者，行适形调强放疗(IMRT)有可能提高靶区覆盖度和降低不良反应，但无大型前瞻性临床研究证实。RTOG 0617研究则比较了482例Ⅲ期NSCLC患者进行三维适形放疗(3D-CRT，53%)和IMRT(47%)的优劣，结果发现尽管IMRT用于治疗更大的和预后更差的肿瘤，它却能降低≥3级放射性肺炎的发生(3.5% vs 7.9%，P=0.0653)。

一般认为，与肺和食管相比，对局部晚期肺癌进行同步放化疗时，减少心脏所受剂量获益较小。RTOG 0617研究也发现，心脏受照剂量≥5 Gy所占的体积(V5)与更差的生存相关。因而，有另两项研究对心脏受照剂量与生存之间的关系进行了探讨。

荷兰一项研究入组了375例进行IMRT的患者，分析心脏平均受照剂量和Vx(指心脏接受≥x Gy照射所占体积)与OS的关系。结果显示，心脏平均剂量与所有Vx(x<40 Gy)与OS显著相关(P<0.05)。其中，心脏V5与OS的HR为1.008，与RTOG 0617研究中结果一致。另一项Ⅰ/Ⅱ期研究(C13530/A10424)也得到了相似的数据，认为心脏受量与更差的OS明显相关。

综上，对于进行同步放化疗的肺癌患者，放疗所致心脏毒性可能比之前预想的对生存的影响更重要。因而，尽可能减少心脏受照剂量可能会获得更好的生存。

五、分子水平进展：游离循环肿瘤DNA的应用

NCCN指南推荐，对肿瘤组织进行分子标志物检测来指导靶向用药，但既往多通过侵袭性手段获得组织活检以检测分子标志物。Victoria Villaflor等通过游离循环肿瘤DNA(ctDNA)的二代测序方法检测了NSCLC患者的血液中游离DNA，以获得相应的基因突变结果，进而给予相应靶向药物治疗。这可使肿瘤患者能够在无法取得活检组织或重复活检不可行时通过简单的抽血得到相应的分子标志物检测结果。

此外，应用ctDNA的动态变化也可预测Ⅲ期NSCLC的抗肿瘤疗效和评估复发风险。Stephen G. Chun等纳入156例接受根治性放疗或同步放化疗的不可切除NSCLC患者，在放疗开始前的基线水平、治疗过程中和随访过程中留取血液，使用ctDNA二代测序方法测定ctDNA。对前26例患者的分析结果显示，21例(81%)患者在放疗前存在ctDNA突变，6例出现经典驱动突变(KRAS G12F，2例;KRAS G12S，1例;PIK3CA E545K，2例;PIK3CA H1047R，1例)。与放疗前没有驱动突变的患者相比，这6例患者的无进展生存时间(PFS)明显缩短。放疗过程中，这6例患者驱动突变全部消失，其中4例在治疗过程中或治疗后出现新的突变。所有患者中，1例患者在放疗后检测到驱动突变再次出现， 其PFS最短(1.2个月)。同时，可观察到无ctDNA突变的患者的PFS有延长的趋势(平均PFS分别为52.3个月和75.5个月，P=0.1)。因而认为，通过测定血液中ctDNA特异性等位基因突变的动态改变可预测临床疗效，而根治性治疗后ctDNA等位基因的突变持久性似乎是早期转移复发的标志。