英国研究者发布的一项研究成果表明，循环肿瘤DNA(ctDNA)对于乳腺癌复发的预测比传统方法如影像检查等，要提早8个月。(Science Transl Med.2015年8月26日在线版)

该研究入组55例已接受新辅助化疗和手术的早期乳腺癌患者，通过应用循环肿瘤DNA(ctDNA)分析，19%的患者早在术后2~4周内就在血样中发现了ctDNA。其中，89%的妇女出现复发。研究人员首先寻找出患者肿瘤组织标本中表达的体细胞突变，接着观测血液标本中那些最早能够被检测到的ctDNA。根据扫描发现的肿瘤复发结果，研究人员将从血液样品中检测到ctDNA跟疾病复发相关联。

研究者通过对来自肿瘤组织样本的DNA进行大规模平行测序，从而确定治疗前肿瘤体细胞突变表达的情况。14个常见突变基因的面板显示43例(78%)患者至少都有一个突变，而12例患者的肿瘤表达中出了两个或两个以上的突变。

科学家们随即检测从患者血样本中分离的DNA中是否存在这些突变。他们单独为每一位患者设计了特异的dPCR方法，进一步发现，在29例没有经过任何治疗的乳腺癌患者的血液样品中可以检测到ctDNA。然而，这些ctDNA的基线分析无法预测复发风险。

随着患者新辅助化疗后接受手术治疗，研究显示，早在术后2~4周，在37例妇女中有7例(19%)检测到了ctDNA。其中，86%的妇女最终出现复发，与之对比，没有检测到ctDNA的妇女出现复发的比例为20%。当研究人员每6个月使用dPCR重复进行“突变追踪”时，该检测方法的敏感性获得了提升。在12例复发的患者中，6例(50%)患者的术后样本检测到ctDNA，而15例患者中有12例(80%)通过变异追踪检测到ctDNA。对于没有出现复发的患者，有96%通过突变追踪都未能发现ctDNA。

然而这一技术并不能预测所有部位的复发。脑转移与ctDNA的关联性很弱。通过对复发性乳腺癌患者血浆DNA进行深度测序，发现了273个基因突变位点，揭示了转移灶不同于原发性肿瘤的基因谱。

评论

英国癌症研究中心的研究者认为，这项研究为“防止癌症转移而实施的早期治疗”打开了一扇窗户，并提示在未来，无创血液检测将有助于识别具有高复发风险的癌症患者，同时也为特定人群实施精确的靶向治疗提供可能。

麻省总医院癌症中心的Tilak Sundaresan和Daniel A. Haber认为，该研究为对早期乳腺癌实施连续非侵袭性分子监测以及未来的精准辅助治疗铺平了道路。这项前瞻性设计研究给人带来了令人印象深刻的疾病预测价值，ctDNA分析技术的潜在应用也将对局灶性乳腺癌个体化治疗起到积极的支持作用。目前这些研究已展示ctDNA可以较传统方法能更好地预测未来复发的风险。然而，目前真正的工作仍然是早期实施的疾病复发预测是否能够改善这些妇女的生存率。

(编译 李弋 审校 杜跃耀 陆劲松)

上海交通大学医学院附属仁济医院 陆劲松教授述评：

《MIT Technology Review》发布的2015年度十大突破技术中，液体活检技术榜上有名。这项技术由于其早期、灵敏、无创等特点，成为了业内关注的焦点。而本次研究结果的发布，也充分证明了液体活检技术的无限潜力。

既往的研究已经证明了晚期癌症患者接受ctDNA分析的有效性，而本研究则是最早证明从早期乳腺癌患者血样中能够检测ctDNA的研究之一。同时，该研究也意味着，将来医生可以根据血液ctDNA的结果，提前对乳腺癌患者的复发风险进行评定，从而有针对性地选择治疗方案，实现个体化治疗，降低高复发风险患者的复发率，为“精准医疗”的实现提供了重要的支持。

然而，在看到进步的同时，我们也不能盲目乐观。应当说，这项研究还存在着一些不足。其一，晚期复发是否一致?尽管这项研究的术后随访时间达到了2年，但是，在临床实践中，许多早期乳腺癌患者的复发时间可以达到5~10年。能否对乳腺癌的晚期复发进行预测，这项研究还需要更加长期的随访才能给出答案。其二，低危人群是否一致?本次研究入选的患者都是接受过新辅助化疗的“高危患者”，对于“低危人群”，是否又会具有相同的预测结果呢?这恐怕也需要进一步临床研究来进行验证。

当然，最重要的问题还是如麻省总医院的Sundaresan所说，这项研究证明了ctDNA可能较传统方法能更好地预测未来复发的风险，但这样的疾病复发早期预测是否能够改善这些妇女的生存率呢?这需要进一步长期的前瞻性研究，但无论如何ctDNA已经为肿瘤的无创性诊断、随访、预测打开了一条充满希望的新的视角和技术。