一项Ⅱ期临床试验(TOPARP-A)结果显示，针对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者，若其肿瘤中的DNA修复基因存在缺陷，则口服聚腺苷二磷酸核糖酶抑制剂(PARP)Olaparib更容易产生应答，而肿瘤中无此基因缺陷的CRPC患者对该药物的应答较差。(N Engl J Med. 2015, 373: 1697-1708.)

前列腺癌是一种分子异构疾病。然而，与其他恶性肿瘤不同，前列腺癌现在的治疗方式选择并非基于分子特性。生物标志物引导的治疗已被用于20%~30%的最具侵袭性的前列腺癌患者中。

英国伦敦肿瘤研究中心前列腺癌组的Johann S. de Bono专门从事分子靶向治疗前列腺癌的研究，他指出PARP抑制剂是一种无化疗毒性的口服药物，对晚期前列腺癌效果显著。PARP抑制剂在晚期前列腺癌患者中体现了持续的抗癌活性，并能导致BRCA2基因序列突变，正是这种突变吸引了他们团队研究PARP抑制剂Olaparib在伴有DNA修复基因缺陷的散发转移性CRPC病例中的抗癌活性。

在美国，Olaparib作为一种PARP抑制剂被批准用于治疗卵巢癌，但仅限于BRCA基因突变的女性患者。

突变患者的缓解率高

在TOPARP-A试验中，50例男性口服400 mg的Olaparib，一天两次，服药总时间不尽相同。50例患者既往都接受过多西他赛化疗，49例患者使用过阿比特龙，29例患者使用过卡巴他赛。

总体而言，49例可评价的病例中，16例(33%，95%CI 20%~48%)对Olaparib有反应。其中14例(88%)生物标志物呈阳性，2例(6%)呈阴性。生物标志物的特异性为94%。

针对16例有反应的患者，检测其新鲜肿瘤组织标本中存在的DNA修复基因突变，包括BRCA1/2基因，ATM基因，Fanconi's anemia基因和CHEK2基因。多变量回归模型分析，无论数据校正与否，DNA修复基因缺陷的患者明显具有较高的缓解率(P<0.001)。

研究者指出：这些发现提示转移性前列腺癌可以使用分子标志物进行分层。另一位伦敦肿瘤研究中心的Joaquin Mateo提供了一些前列腺癌相关基因突变的数据。BRCA2基因可见于12%的前列腺癌患者，ATM基因则为7%。这是有关于前列腺癌各种基因突变中最常见的类型。

纽约Montefiore Einstein肿瘤治疗中心放射肿瘤科的Chandan Guha对该研究的发表表示赞赏，他认为：针对所有患者而言，缓解率仅为33%，但是使用DNA修复基因缺陷进行择优分层时，缓解率变为88%，因此他很期待具有放射性的PARP抑制剂能在前列腺癌的治疗中占据一席之地。实际上，各种肿瘤都在趋向于靶向治疗。每个人的疾病都不同，兼之越来越多的测序数据可用于临床，现在认为肿瘤的来源形式也是多种多样。所以，正确的治疗方法应用在符合该方案的患者中才能获得成功。

TOPARP-A的主要研究数据

TOPARP-A的主要研究终点为缓解率，其定义为一个病例出现反应，或者前列腺特异性抗原(PSA)水平降低至少50%，或者外周血循环肿瘤细胞从≥5个/7.5 ml减少到5个以下。

16例有反应的患者的中位治疗时间为40周。其中12例患者服用Olaparib超过6个月，4例超过1年。

总体来说，49例中有11例(22%)的PSA水平降低至少50%。基线时外周血循环肿瘤细胞计数中位值为37个/7.5 ml，14例(29%)出现过明确的循环肿瘤细胞减少至小于5个/7.5 ml。

生物学标志阳性组患者的中位放射性无疾病进展生存期为9.8个月，而阴性组仅为2.7个月(P<0.001)。阳性组患者的总生存期也长于阴性组，中位值分别为13.8个月和7.5个月(P=0.05)。此外，两组患者间已明确的各项预后影响因素均衡可比。

贫血(20%)和疲劳(12%)是服用Olaparib最常见的3~4级不良反应，与PARP抑制剂既往的研究结论相符。

目前正在进行TOPARP-B研究，仅招募DNA修复基因突变的患者，以进一步探索Olaparib的疗效。

(编译 刘佳 审校 张宁)