免疫疗法的不良反应形形色色，样数极多，从细胞因子疗法引起的毛细管泄漏到疫苗相关的低水平自身免疫应答，再到细胞疗法所致的严重的正常组织损伤等。相同的免疫基础和T细胞介导的不良反应是联系这些不良反应的基础。大多数不良反应的基础是针对正常组织亢进的T细胞应答反应，导致CD4T细胞的细胞因子生成过多或CD8 T细胞在正常组织内迁移的增加。（J Clin Oncol. 2015, 33(18): 2092-2099.）

1 肿瘤疫苗的不良反应

肿瘤疫苗具有靶向抗原不同、剂型多样、佐剂不同、以及所携免疫调节剂可能诱发自身免疫等特定，因此其毒性作用非常复杂。疫苗可能会诱发Ⅰ类或Ⅱ类免疫反应。大多数黑色素瘤疫苗都直接针对黑素细胞分化抗原，接种这些疫苗后，患者可能会产生白癜风样反应并获得预后改善。接种疫苗可以提高黑色素瘤和其他癌症患者已经存在的低水平组织破坏性免疫应答。

肿瘤疫苗通常导致轻微的不良反应。一项关于癌症疫苗的回顾性文章分析了1990~2011年的Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，在5000例患者中仅发现了162例3级不良反应，5例4级不良反应。注射部位局部反应和全身反应，如肌痛和流感样综合征，是最常见的不良反应。在三项报道了剂量限制性不良反应的肿瘤疫苗试验中，两项使用了减毒活疫苗细菌（李斯特菌和脑膜炎奈瑟菌）。

为何肿瘤疫苗的不良反应低？许多针对性的肿瘤相关抗原在癌细胞内的表达较高，但在正常细胞中表达很低或基本检测不到。异常过表达的自体蛋白（如HER2、P53和生存素），编码前列腺酸性磷酸酶融合蛋白，是最常见的被用于主动免疫的抗原。过表达蛋白上有独特型抗原表位肽的表达并触发T细胞反应，但其在正常细胞上因表达较低而不能触发反应。这种与过表达相关的T细胞反应可能有选择地引起肿瘤特异性免疫反应。疫苗针对表皮生长因子受体和HER2，不影响正常的皮肤功能和（或）心脏功能。与正常组织相比，肿瘤细胞中表皮生长因子和HER2都显著上调。针对肿瘤消退抗原的有效免疫反应也仅针对肿瘤细胞，而对正常细胞无作用。

近期开发的Sipuleucel-T肿瘤疫苗，接种后24小时内出现短暂的寒战、疲乏及发热，3~4级不良反应发生率少于4%；背痛及寒战最多见（约2%）。尽管肿瘤疫苗的低毒性可能与较低的免疫力相关，抗原特异肿瘤疫苗与免疫检测点阻滞剂联合使用似乎并不会增加不良反应。

2 细胞因子的不良反应

经美国食品和药物管理局（FDA）批准，重组人干扰素（IFN）被用于毛细胞白血病的治疗和黑色素瘤切除高危患者的辅助治疗。大剂量白介素2（IL-2）在晚期肾细胞癌或黑色素瘤患者中可以产生持久的抗肿瘤疗效。尽管如此，人们在使用这些药物时一直为其频繁和严重的不良反应所限。

IFN最常见的症状为全身症状，超过80%患者回报有发热和疲劳；头痛和肌痛也很普遍。非甾体类抗炎药可以控制这些症状，但是严重的疲劳往往需要药物减量甚至中断。

神经系统症状虽少见但潜在的问题严重。多达10%的患者诉有精神混乱，而只有不到1%的患者出现精神病症状；多达45%的患者诉有抑郁，但自杀罕见。预防性应用抗抑郁药物可以降低抑郁症风险，但曾患严重抑郁症是IFN的相对禁忌证。其他患者应密切监测，以便早发现早治疗。

1/3的患者使用IFN时出现腹泻，非处方药物可控制。2/3的患者有恶心和厌食。止吐药通常缓解恶心但可能会导致体重明显地下降。在IFN辅助治疗高风险黑色素瘤患者的研究中，有2例死于严重的肝毒性。3级肝功能不良（AST/ALT大于正常上限5倍）的患者需要暂缓使用IFN，并接受保肝治疗直至肝功能恢复至1级，IFN的初始用量也需减少33%~50%。

10%的患者会出现血小板减少症和白细胞减少症，可以通过药物减量或中断治疗来缓解。出现血栓性血小板减少紫癜和溶血性贫血时需要永久停药，但其发生少见。

10%~15%的患者出现甲状腺功能亢进或者甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进通常先于长期的甲状腺功能减退。肉样瘤少见。IFN应用过程中新发的纵隔腔腺病应该予以诊断评估而不是假设疾病进展。白癜风、红斑狼疮、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛和牛皮癣也有报道。既往有自身免疫疾病史者接受IFN后会出现病情恶化，因此接受IFN疗法需谨慎。有些研究人员报道，这些自身免疫性事件可能反映了较好的治疗结果。

大剂量IL-2需在住院环境下使用，由一个经验丰富的团队予以心脏监测及血流动力学支持。IL-2会引起发热、寒战和疲劳。胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、胆汁郁积和高胆红素血症）也常见。IL-2会导致血管通透性增加，导致液体潴留，包括胸腔积液和偶发的肺水肿、低血压、肾前性氮质血症。低血压通常表现为剂量限制性，但可以在重症监护室之外予以血管加压的支持治疗。β受体激动剂治疗可以诱发房性心律失常，因此接受加压治疗的患者需要进行心电监测。

血小板减少、贫血、凝血障碍或中性粒细胞趋化性导致的损伤可能会增加导管感染的发生率，预防性使用抗生素可以明显减少导管感染的发病率。在药物减量或中断后，几乎所有的IL-2不良反应均迅速得到控制。自身免疫反应、神经毒性和心肌炎在IL-2停药后可能会恶化或持续一段时间。

自身免疫性疾病如甲状腺功能障碍可能需要6~10个月来恢复，而白癜风可能会进一步进展。IL-2的神经毒性较为轻微，可表现为嗜睡和易怒，或者青年精神病。神经毒性可以在最后一次用药后24小时内达峰，医护人员需尽早认识。很少有患者出现心肌炎，通常在第一个周期的第6天出现心肌酶谱的升高，虽然这一症状会在几天内消失，不留后遗症，但偶尔会产生可逆的心脏功能障碍和心室异位心搏，因此，在心肌酶谱恢复正常之前病人应接受严密的心电监测。

IL-2似乎可以通过释放NO、IL-1、TNFα及IFNγ产生不良反应，多项试验进行了毒性改良剂的研究，但目前尚没有特效药物可以将IL-2的不良反应与其抗肿瘤的作用明确区分开来。

3肿瘤过继细胞治疗的不良反应

肿瘤过继细胞治疗是免疫疗法的一种，于体外对自体免疫T细胞进行激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生长因子，促使其在体内发挥杀伤肿瘤细胞的作用，适用于某些广泛转移性癌症。这些肿瘤反应性T细胞获取自肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），或者获取自将转基因肿瘤特异性受体引入患者的外周血淋巴细胞（PBL），两种方法都需要进行非清髓性化疗以提高移植成活率。在黑色素瘤和转移性宫颈癌患者的TIL治疗中，可以观察到较高的客观缓解率及可观的完全缓解率。克隆NY-ESO-1T细胞受体（TCR）-改造后的PBL可以在黑色素瘤及滑膜肉瘤患者中产生高效持久的反应。另一种受体改造PBL（嵌合抗原受体治疗）来源于单克隆抗体的可变部分，治疗表达目标抗原CD19的B细胞恶性肿瘤有较好的疗效。不过，过继细胞疗法可以诱导出治疗相关的不良反应，需要高水平的专业管理。

清除淋巴细胞的预备化疗方案可致中性粒细胞和血小板减少情况7~10天。造血功能恢复之前，患者败血症和出血的风险较高。治疗相关死亡率为1%~2%，淋巴细胞减少相关脓毒血症是主要原因。细胞因子驱使的综合征可在T细胞治疗后不久被观察到。这种细胞因子释放综合征（CRS）与脓毒血症类似，表现为发热、心动过速、血管渗漏、少尿和低血压，严重的可导致多器官功能衰竭。大剂量应用IL-2时也会发生这些现象。IL-2与T细胞联合使用可能会使综合征发病得更快、更严重；不联用IL-2时综合征的出现较晚，在注射T细胞后5~7天发生。

严重肾功能衰竭、昏迷、呼吸衰竭在予以对症支持治疗后也可被完全逆转。治疗通常包括：支持性护理与静脉补液，非甾体类抗炎药物，升压治疗和其他措施。注射T细胞后可能发生自身免疫反应，正常组织受到攻击的程度与这些组织的重要性决定自身免疫反应的严重程度。当黑色素细胞起源的蛋白质被抗MART-1和gp100的TCR作为靶点时，会发生皮肤、眼和内耳毒性作用；可以局部使用激素治疗，但不良反应往往是不可耐受的。

据报道，针对CEA时，所有3例患者都产生了严重的、可能危及生命的结肠炎。尽管抗CD19的CAR靶向所有的B细胞，但在难治性淋巴瘤和白血病患者中，B细胞的损失似乎是可以接受的，可以静脉注射免疫球蛋白G，在患者B细胞耗竭时任何感染均可能产生。

关键部位未识别抗原的表达可能造成致命的不良反应：例如，CAR靶点为ERBB2时的急性肺水肿、缺氧、肺损伤；肾透明细胞癌CAR-T治疗时产生严重肝功能不良。当注射T细胞后发生致命性的不良反应时，可予以大剂量糖皮质激素及阿伦单抗抑制或清除淋巴细胞。虽然很多文献均提出在转移T细胞中添加一个自杀基因，但尚未明确其是否可被及时驱动并中止永久性的伤害。因为黑色素瘤TIL只是偶尔会导致显著的自身免疫，故需要讨论的问题在于它们识别何种抗原。

在获得一个新的意料之外的特异性靶点时，受体改造T细胞可能会出现新的不良反应。目前认为不同抗原表位交叉反应是散发不良反应病例的主要原因。

过继细胞疗法是一种有效的、前途光明的癌症治疗方法，多项与CD19CAR有关的注册试验正在进行中，这种治疗将很快进入临床实践。

4 免疫检查点抑制剂疗法

自2011年以来，共有3个免疫检查点分子被发现：Ipilimumab（抑制细胞毒性T淋巴细胞蛋白4，CTLA4）、Pembrolizumab及Nivolumab（抑制程序性细胞死亡蛋白1，PD1），这些抗体已被用于治疗黑色素瘤，在未来可能会被批准用于多种其他肿瘤类型。检查点蛋白抑制与“on- and off-靶点”相关，细胞及代谢毒性作用需要在治疗期间和治疗后予以严密监控和管理。类自身免疫综合征在许多接受Ipilimumab及PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中出现。建议所有患者接受这些药物时应监测甲状腺功能、血常规、肝脏功能和代谢情况。出现疲劳和非特异性症状的患者也应予以检测促肾上腺皮质激素、皮质醇和睾丸激素。后续的监测需要根据个体发生的反应和不良反应而调整（可能增加）。糖皮质激素能扭转这些药物几乎所有的不良反应，但是应只被用于3~4级不良反应或2级以上的不良反应。

CTLA-4抑制性抗体Ipilimumab的不良反应与剂量相关，将剂量从3mg/kg升至10mg/kg时，其3~4级不良反应发生率从5%升至18%，而0.3mg/kg时为发生率为0，但无治疗相关死亡。最常见的药物相关的不良反应为疲劳、瘙痒、皮疹，在所有检查点抗体中均是如此。Pembrolizumab和Nivolumab的不良反应分布非常相似。

与PD-1抗体的不良反应可能因组织而异的特点有所不同的是，在霍奇金淋巴瘤中，5例（22%）患者接受Nivolumab后发生≥3级的不良反应为皮疹、血小板减少、疲劳和发热。2例患者出现输液反应，在与疫苗联合使用时更为明显。

肺炎症状在使用Ipilimumab时罕见（约1%），CT扫描无明显异常，用药后迅速缓解。然而，接受PD-1抗体的患者可有明显的症状，影像学表现为弥漫性浸润，常伴有呼吸急促、咳痰、发热、胸痛、咯血。支气管镜检查可见弥漫性淋巴细胞浸润。黑色素瘤患者治疗后2~3级肺炎的发生率低于非小细胞肺癌患者（1%~2%vs 7%）。

Ipilimumab的不良反应遵循可预测的模式：皮肤相关不良反应首先发生，结肠炎在1~3剂给药后随之出现，肝炎和内分泌系统疾病经常在3~4剂给药时发生。2级皮肤和胃肠道免疫治疗相关不良反应可以在使用检查点蛋白质抑制剂时被观察到，可口服泼尼松治疗。

免疫治疗相关不良反应的类型及模式与药物配伍相关，Ipilimumab和达卡巴嗪经常导致肝毒性；当Ipilimumab联合卡铂和紫杉醇时皮肤不良反应很常见。Ipilimumab与维罗非尼联合使用时产生严重的肝脏和肾脏毒性。Nivolumab和Ipilimumab合用时3~4级不良反应发生率为62%。肝脏和胰腺功能异常通常无明显症状。联合治疗引起淀粉酶和脂肪酶升高缓解后可继续安全地使用PD-1抗体。

既往有自身免疫性疾病或病毒性肝炎的患者一直被排除在Ipilimumab试验之外，但有研究显示，这些患者可以安全地使用该药。尽管如此，对于近期或正在患有自身免疫疾病的患者，用药时需特别谨慎，尤其是罹患任何类型的炎症性肠病时。对于免疫检查点抑制剂的使用，最重要的是做到早诊断、提高警惕、加强医患沟通，并快速和积极地使用糖皮质激素等免疫抑制剂。

（编译 张阳现 审校 于世英）