8月15日，美国临床肿瘤学会主办《临床肿瘤学杂志》（Journal  Clinical  Oncology，JCO）在线刊登了三位读者来信，对今年2月JCO杂志发表的阿帕替尼治疗晚期胃癌研究提出疑问和建议，雷莫芦单抗（Ramucirumab）治疗晚期胃癌的REGARD研究的主要研究者——意大利学者Lorenzo Fornaro、韩国学者HyoJin Lee及中国的年青医生张盛，分别就阿帕替尼的安全性、患者体能状态评分、研究统计方法及患者生活质量（QoL）等，提出疑问和建议。该研究通讯作者解放军南京八一医院秦叔逵教授与第一作者复旦大学肿瘤医院李进教授应邀撰文对于有关问题和评论进行了答疑和回复，在JCO上同期发表，引起全球临床肿瘤学界的关注和讨论。

阿帕替尼是小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP 结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，强效抑制肿瘤血管生成。针对VEGFR-2肿瘤血管生成抑制剂的雷莫芦单抗与阿帕替尼作用机制相似，于2014年4月获美国FDA批准，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌，并被纳入2015年版美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南作为晚期胃癌二线治疗方案。

研究详情

2016年2月16日，JCO杂志在线全文发表了阿帕替尼治疗化疗后复发的晚期胃癌及食管胃结合部腺癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究结果，JCO专门配发述评，祝贺中国民族制药企业自主研发了抗肿瘤分子靶向新药阿帕替尼，可显著延长标准化疗失败后晚期胃癌患者的生存期，且安全性和耐受性良好。

该研究纳入273例晚期胃癌及食管胃结合部腺癌患者，2:1比例随机分为阿帕替尼850 mg组（181例）和安慰剂对照组（92例）。结果显示，阿帕替尼的有效性和安全性均较好，有明显的生存获益。

阿帕替尼组和安慰剂对照组的客观缓解率（ORR）分别为2.84%和0，疾病控制率（DCR）分别为42.05%和8.79% （P＜0.001）；中位总生存（mOS）期分别为6.5个月和4.7个月（ HR=0.709，95%CI 0.537~0.937，P＜0.0156），中位无进展生存（mPFS）期分别为2.6个月和1.8个月（HR=0.444，95%CI 0.331~0.595，P＜0.001）；阿帕替尼治疗组患者的耐受性良好。

常见的3~4级非血液学不良反应为手足综合征，阿帕替尼组发生率为8.5%，而对照组为0，转氨酶升高分别为8.0%和4.4%；高血压分别为4.5%和0。另外，阿帕替尼组1例患者出现急性心梗。

 2016年2月25日，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）专门邀请国际著名专家Vicki Brower教授对于JCO杂志刊登的阿帕替尼Ⅲ期研究论文发表了署名评论，Brower教授对研究结果给予了高度评价和认可。

焦点一  安全性

读者疑问1：

Fornaro提出，阿帕替尼用药后发生了不可忽略的3~4级手足综合征和中性粒细胞减少的发生率分别为8.5%和5.7%、近一半患者出现蛋白尿（1~2级），阿帕替尼较其他血管生成抑制剂更具安全性有待商榷。

在REGARD研究中，雷莫芦单抗单药治疗引起的蛋白尿发生率很低（只有4%），且没有3~4级手足综合征和中性粒细胞减少。尽管在单药治疗时，阿帕替尼的这些不良反应是可预期、可控制和可逆转的，但并不意味着与其他细胞毒性药物如氟尿嘧啶类和铂类药物联合应用时，也是如此。

研究者说：

REGARD研究论文并没有报导3/4度中性粒细胞减少和手足皮肤反应的情况。本研究中， 3~4级蛋白尿和高血压的发生率分别为2.3%和4.5%，而REGARD研究中， 3~4级的蛋白尿和高血压的发生率分别为4%和8%，要高一些。总体上讲，蛋白尿和高血压被认为是血管生成抑制剂的主要毒副反应和高危因素，需要很好地防治。

关于阿帕替尼联合细胞毒性药物的有效性和安全性的实验研究和临床研究都在进行之中。初步研究数据显示阿帕替尼出联合化疗，具有协同增效作用，且并没有导致其药物相关的毒性增加。在中国国内会议上，有关阿帕替尼联合治疗的研究已有多位学者报告，的确可以协同增效，深入研究及其结果值得期待。

读者疑问2：

张盛医生指出，在阿帕替尼的Ⅱ期研究中，治疗乳腺癌患者的剂量为750 mg/d，发生了≥3级的治疗毒性，有2例患者出现治疗相关性死亡，之后的研究中，剂量减低为500 mg/d。但在李进等该项阿帕替尼治疗胃癌的研究中，药物剂量为850 mg/d，这存在矛盾。

研究者说：

该Ⅲ期研究中，70%的患者接受过胃切除手术，75%的患者为男性；所采用的阿帕替尼剂量强度，是根据之前阿帕替尼治疗胃癌的Ⅱ期研究结果确定的。Ⅱ期临床研究为探索性研究，阿帕替尼Ⅱ期乳腺癌研究也是如此，包括对剂量的探索，受试者皆为女性。由于病种、阶段和入排标准的不同，同一药物在不同的临床研究中完全可以有所不同，如贝伐珠单抗在乳腺癌和结直肠癌中的研究中剂量强度就不一样。另外，男、女患者对阿帕替尼的耐受性可能有差异，对此我们还在进一步深入分析和观察。

在该研究中，1、2、3周期的治疗剂量分别为21117.05 mg、20050.00 mg 和20371.38 mg，平均剂量分别为754.2 mg，716.0 mg和730.1 mg。整个试验中国并未发生治疗相关死亡的病例。

读者疑问3：

Lee提出，从全组来看，无论是mOS、mPFS还是ORR方面，阿帕替尼确为患者带来了获益，但并不是特别显著。可否考虑以VEGFR2作为阿帕替尼生物标志物来选择合适的患者，提高患者生存并降低毒性。或者可以另辟蹊径，有些毒性的发生可能是治疗有效的表现，出现毒性反应是因为药物起到作用。根据以往报道，阿帕替尼治疗的晚期乳腺癌患者中，出现高血压、手足皮肤反应和蛋白尿可能与较高的疗效相关。研究者应进一步提供有关阿帕替尼治疗毒性反应与患者生存相关性的研究数据，帮助临床医生更好地选择患者和进行临床决策。

研究者说：

在本研究的过程中，对于心脏毒性相关事件进行了严密观察和记录分析，文章中业已阐明。阿帕替尼的心脏毒性不典型，大部分为轻、中度异常，且与对照组相比差异无显著性。

我们已关注到了阿帕替尼的特异不良事件与疗效的关系。在阿帕替尼组中，发生高血压、手足皮肤反应和蛋白尿的患者，较未发生上述反应的患者的OS有明显延长，且有统计学意义。这些特异不良事件有可能可作为生物标记物的替代选择。相关数据正在进一步整理，准备不久的将来予以发表。

读者疑问4：

对于阿帕替尼的心脏毒性，可从先前李进等的关于舒尼替尼和贝伐珠单抗与阿帕替尼比较的研究数据中有所了解，但是在JCO发表的阿帕替尼Ⅲ期研究结果中并不十分清晰。这也许是因为阿帕替尼的Ⅲ期研究中，将＞70岁的患者排除，纳入的65岁~70岁患者仅有37例，两组患者的中位年龄为58岁，这较其他的临床研究中胃癌患者年龄偏低。比如，在雷莫芦单抗的RAINBOW研究中，患者的年龄上限为84岁，大于65岁的患者比较多（249例）。从REGARD研究和RAINBOW研究中可以看出，在高龄患者中，研究药物的毒性更加明显。

研究者说：

读者提出用来对比的RAINBOW研究所涉及的群体主要是欧美人群；而在中国，近年来胃癌患者趋于年轻化，45岁~64岁为高发人群。因此，本试验设计入组年龄不高于70岁具有充分的依据。

中国的胃癌在发病原因、流行病学、分子生物学特征、临床表现与及分期、治疗策略和预后等方面，都与欧美国家明显不同，比如病因中的咸菜和腌制食品（亚硝酸盐）和幽门螺旋杆菌等，所以中国的胃癌具有显著的特色。作为临床研究，首先要保证受试者的安全性和利益，不纳入高龄患者完全可以。因此，这正是阿帕替尼治疗胃癌的临床研究的亮点之一，入组的全是中国患者，符合中国国情。

焦点二 患者体能状态

读者疑问：

Fornaro在评论中提出，患者的PS评分在该项研究中可能分配不均，PS评分为0分的患者在阿帕替尼和对照组间分别为27.3% 对16.5%。这可能对于总生存的分析产生干扰。因为PS评分在胃癌一线到三线治疗中起到重要作用，即使ECOG标准的PS评分为1分，也会影响患者的最终治疗结果。

研究者说：

尽管ECOG评分在基线时存在一定的差异，但这是随机对照双盲大型多中心临床研究，采取计算机随机分组，避免了人为的偏倚，同时该差异并没有达到统计学上的显著性，因此。对于最终的生存分析没有明显影响。

焦点三  统计学分析

读者疑问：

张盛对于该项研究的统计学分析存在疑问，认为在优效性研究中，应该采用意向性治疗（ITT）分析，包括所有接受治疗的患者，可比较保守的评估治疗有效性和避免由于参与者丢失导致的非随机性带来的偏倚。而在该研究中，有6例患者（试验组5例和对照组1例）从ITT分析中被排除，采用了全分析集（FAS）分析，可能导致夸大阿帕替尼治疗效应的分析结果。

研究者说：

根据国际协调委员会E9指南和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）的概念，在随机分组后，将未接受至少一个剂量的患者从全分析集（FAS）中排除是可以接受的。因此，我们将6例W未接受任何研究药物治疗的患者从FAS中排除在外。

国际人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH-E9临床试验的统计学指导原则）中明确指出，意向性治疗分析集（ITT）是一种认为处理策略以想要治疗受试者（即计划好的治疗进程），而不是基于实际给与的治疗措施为基础进行评价，可以对效果做最好的评定的原则。全分析集（FAS）是指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例；而可以从FAS中排除的情况包括不符合入选标准的受试者和在入组后没有任何随访记录的受试者。

在2003年以前，通常采用的是ITT，而2006年以后逐渐更多地采用FAS。为什么现在趋向采用FAS而不用ITT ？一般认为，正如统计指导原则上所言：“根据意向性分析（简称 ITT）的基本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者，即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。因此，常采用全分析集（FAS）进行分析。”

因此，可以看出FAS是ITT的一个子集，更加符合实际情况和防止偏倚。统计指导原则中还要求：在确证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响试验的有效性分析。然而，在许多临床试验中，FAS集是保守的，但更接近药物上市后的疗效；PPS集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。

关于该研究中采用FAS集分析及其定义，在论文审查过程中已经与JCO杂志的审评专家认真讨论，并且取得了一致的意见。严格遵循ICH-E9临床试验的统计学指导原则和中国CFDA（化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则）给出的FAS集的概念，即允许剔除一次也未应用试验药物的病例；因此，该研究方案将FAS定义为随机化并且至少用药一次，因此，排除了6例随机后未用药的患者。许多大型研究已经采取类似情况，比如2013年发表于《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）杂志的一项国际多中心的Ⅲ期研究，共随机入组162例患者，FAS最终也未纳入3例未服药患者（参见Ann Oncol，2013，24: 2335-2341）。

焦点四  患者生活质量

读者疑问：

Fornaro和张盛还对该研究中患者的QoL评价提出了质疑。后者认为治疗组的QoL调查率较低，推测阿帕替尼对于患者的生存质量可能并没有太大的裨益。

研究者说：

在本研究中，在第3周期治疗结束，关于治疗依从性的QoL调查率在阿帕替尼组为34.7%，对照组仅为7.7%。这本身就提示，阿帕替尼对于患者的QoL是有益的，而并非损害。

虽然阿帕替尼组对于QoL的改善未达到统计学上的显著性，但从有关数据可知阿帕替尼可能具有延缓生活质量恶化的作用。阿帕替尼的QoL数据包含至治疗第3周期结束（12周时），提问者Fornaro用作对比的雷莫卢单抗的数据统计仅至第6周时就结束了；同时，两项研究中，阿帕替尼与雷莫芦单抗的治疗组QoL数据分别为34.7%和34%，应为基本一致。

焦点五  与雷莫芦单抗相比

尽管阿帕替尼和雷莫芦单抗两药都是抗血管生成剂，且都以VEGFR2作为主要靶点，但前者是一种小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，而后者却是大分子的、人源化的IgG1单克隆抗体，作用机制和作用特点明显不同。雷莫芦单抗还没有在中国上市。我们期待着在未来可以进行两药直接头对头的临床研究。

阿帕替尼口服方便、价格较低（人民币1.98万元/月）；而雷莫芦单抗需要静脉注射，价格昂贵（1.38万美元/月，折合人民币9.38万元/月），所以英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）拒绝将雷莫芦单抗纳入国家医疗保险报销范围。同时，阿帕替尼研究是用于晚期已有转移的同时标准化疗后进展的胃癌患者，属于三、四线甚至以上的治疗，仍能获得良好的效果，实属难得。这也明显地不同于雷莫芦单抗几乎同期开展的治疗晚期胃癌的临床研究，后者是用于晚期胃癌的二线治疗，且就全球数据分析是阳性结果，但是亚洲亚组的结果却是阴性的。

阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究是由我国专家学者独立设计、组织、实施和完成的，主要针对中国的晚期胃癌患者，也是第一项发现和证实三线及以后的治疗可延长晚期转移性胃癌患者生存的大样本多中心临床研究，填补了该领域的空白，获得国际和国内学术界的广泛关注。除了《柳叶刀·肿瘤学》杂志专门配发编辑部评论，2016年7月，肿瘤转化研究杂志（Translational Cancer Research， TCR）也邀请GiandomenicoRoviello、Giulia Borsella和Daniele Generali三位顶级专家发表长篇评述，给予的评价均很高。据悉，秦叔逵和李进教授不断收到国内外学者来信了解有关研究细节和进展，多家国际SCI期刊主编直接来函约稿，欢迎投稿发表阿帕替尼治疗胃癌和其他肿瘤的研究文章。

阿帕替尼作为民族制药企业的自主创新药物，一直得到国家食品药品监督管理总局（CFDA）及其药品审评中心（CDE）、国家科技部、国家卫生计生委、江苏省和上海市政府等的高度重视、大力支持和指导帮助。在2016年5月30日召开的全国科技创新大会上，国家三个部委的领导在工作报告中都将阿帕替尼列为国家“十二五”期间“十项重大科技进展”之一，并且提出在“十三五”期间将积极支持阿帕替尼的进一步研究开发。