山东省肿瘤医院 李明焕 黄伟 滕菲菲 巩合义 谢鹏 张健 邢军 曲伟 王素贞 段敬豪 朱慧 于金明

　　一、肿瘤免疫治疗与放疗

　　随着肿瘤免疫治疗尤其是免疫检测点制剂一类药物的升温，近来放疗联合免疫治疗的研究也屡见不鲜。研究表明：放疗不但能直接杀死肿瘤细胞，而且能促进肿瘤抗原的释放、抗原递呈细胞活化，联合免疫治疗则进一步抑制T细胞的耗竭;两者相辅相成，获得了较好的抗肿瘤效果。据统计，目前共有81项正在进行的临床试验，以探究放疗联合免疫治疗的抗肿瘤效果(Johnson CB, Jagsi R. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016, 95: 1254-1256.)。已完成的临床试验结果显示，放疗联合GM-CSF在实体转移瘤中使30%的肿瘤退缩(Golden EB, et al. Lancet Oncol. 2015, 16: 795-803.);放疗联合Ipilimumab使骨转移前列腺癌患者的总生存期(OS)由10个月延长至11.2个月(P=0.053;Kwon ED, et al. Lancet Oncol. 2014, 15: 700-712.)。放疗联合免疫治疗的临床获益尚不能得到完全肯定，许多问题仍待解决，例如联合治疗的安全性，最佳的研究终点，是远隔效应(肿瘤控制率、生存情况)还是生物学效应，放疗的剂量、分割、部位，免疫制剂的选择，联合的时间窗等。本次ASTRO大会针对这些问题发表了诸多相关的研究。

　　1 联合治疗的疗效及安全性

　　立体定向放疗(SRS)联合抗PD-1、抗CTLA-4、抗BRAF，以及传统化疗应用于黑色素瘤脑转移患者 30例脑转移(BM)的黑色素瘤患者接受SRS+抗PD-1的治疗，25例接受SRS+抗CTLA-4的治疗;24例接收SRS+BRAF抑制剂的治疗;25例接受SRS+化疗(卡铂+紫杉醇)。SRS剂量为15~24 Gy/1f。结果显示：BM的局控率在四组之间无差别;BM远处转移控制率分别为39%、24%、20%和9%(P=0.005);12个月的OS率分别为73%、54%、48%和17%(P=0.003)。结果证明，SRS+抗PD-1在治疗黑色素瘤脑转移上具有明显优势。

　　免疫检测点抑制剂与胸部放疗联合的安全性 共84例接受胸部放疗以及抗PD-1/PD-L1或(和)抗CTLA-4治疗的患者被纳入本研究。中位放射剂量为30 Gy/10f。结果显示：7.2%的患者出现肺炎，16.7%出现食管炎;其他2级以上呼吸相关不良事件包括1例肺炎/败血症，1例肺栓塞。免疫相关的2级以上不良事件包括感染(12例)，甲状腺毒性(8例)，肾毒性(7例)以及黏膜炎和结膜炎等其他毒性(9例)。抗PD-L1与抗CTLA-4所致的不良反应间未发现有统计学差异。放射剂量<3000 Gy的食管炎发生率明显降低。结论：免疫检测点抑制剂与胸部放疗联合的不良反应在可接受范围内。

　　大分割放疗联合抗PD-1以及抗CTLA-4应用于转移性黑色素瘤的远隔效应(回顾性分析) 共23例既往接受过2线以上化疗的转移性黑色素瘤患者被纳入研究，所有患者接受局部放疗(3.5~18 Gy/1~10 f)联合抗CTLA-4或抗PD-1的治疗。放疗部位包括脑，胃，肝脏，淋巴结，乳腺，骨，软组织以及肺。结果显示：33%的患者出现远隔效应，远隔肿瘤达到完全缓解(CR，3例)或部分缓解(PR，3例)，8例患者放射野内肿瘤出现>70%的退缩，4例患者出现疾病进展。未发现2级以上不良反应。结论：大分割放疗后联合免疫治疗带来远隔效应并提高肿瘤放疗局控率。

　　2 联合治疗的时间窗

　　SRS不同时间窗联合抗PD-1以及抗CTLA-4应用于脑转移黑色素瘤，共有25例患者参与研究。SRS剂量为16~24 Gy/1f。结果显示：局部区域控制率(LRC)以及至疾病进展时间(TTP)均与联合应用时间相关。SRS后30天给予免疫治疗或15天给予免疫治疗的LRC分别为75%和8%，SRS后15~30天给予免疫治疗带来TTP的显著获益。SRS后30天之内给予免疫治疗或>30天给予免疫治疗，患者的中位无进展生存期(PFS)分别为30个月和4.5个月。同时，在抗CTLA-4之后应用抗PD-1治疗能够显著延长TTP。根据本研究结果，SRS后15~30天为给予免疫治疗的最佳时间窗。但本研究样本量较小，仍需大样本临床试验明确联合治疗的最佳时机。

　　3 放疗联合免疫治疗的机制探究

　　大会口头报告以及壁报交流研究(摘要号分别为289、201和3418)探究了放疗联合免疫治疗的机制问题，主要在以下3个方面揭示了联合应用的机制。

　　(1)放疗联合抗CTLA-4治疗引起T细胞受体(TCR)的改变。在放疗联合抗CTLA-4治疗的小鼠实验中，两者单独作用产生了不同且互不重叠的效果。抗CTLA-4治疗显著扩增了前5个常见的TCR克隆群体，而放疗主要扩增位于6~20位次的TCR克隆群体。两者联合所引起的寡克隆扩增主要是由CD8阳性T细胞介导的。这表明，放疗联合免疫治疗的疗效不仅与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)数量增加有关，而且与TIL的多样性增加也有关。

　　(2)MHC-Ⅰ类及MHC-Ⅱ类分子介导。通过抗PD-1治疗的耐药小鼠模型，发现抗PD-1治疗的耐药机制主要为MHC-Ⅰ类及MHC-Ⅱ类分子下调所致，与PD-L1的表达不相关。而放疗的加入能够诱导MHC-Ⅱ类分子的表达，逆转对抗PD-1治疗的耐药。

　　(3)基因突变数目是免疫治疗对肿瘤起作用与否的关键。

　　4 新型免疫制剂

　　除众所周知的、抗PD-1及抗CTLA-4的免疫检测点抑制剂外，本次ASTRO大会还发表了许多其他免疫制剂;在动物实验中，与放疗的联合取得了显著疗效。其中，SD-101为TLR9激动剂，在与放疗联合后促进树突细胞(DC)的浸润，出现明显的远隔效应;还有抗CD47的应用能够明显提高HER-2阳性乳腺癌细胞的放射敏感性;低剂量的IL-15与放疗联用，能降低免疫抑制细胞Treg，促进效应细胞CD4阳性T细胞的表达，提高肿瘤局控率，延长患者的生存。

　　5 疗效监测及预测

　　放疗联合免疫治疗虽取得了显著疗效，但有效率仍在50%以下，选择获益人群给予个体化治疗成为关键。本次ASTRO大会发表了以下关于疗效预测及监测相关的研究。

　　PD-L1的表达在食管鳞癌的预测预后作用 入组344例食管鳞癌患者的研究，发现：PD-L1在肿瘤细胞中的阳性率为17%，在TIL中的为25%;PD-L1阳性(TIL)患者有较长的OS，未发现PD-L1在肿瘤细胞的表达有预测预后的作用。PD-L1表达对手术患者具有疗效预测作用，但未发现其对于术后放疗患者的疗效有预测作用。

　　PD-L1与TIL表达在NSCLC的预测预后作用 共有114例手术治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者被纳入研究。结果显示：PD-L1highTILlow患者群体的OS最差，PD-L1lowTILhigh患者群体的OS最好。

　　动物模型中PET针对的PD-1/L1显像 既往研究表明，PD-L1的表达对预后及抗PD-L1免疫治疗疗效均有预测作用。因此，监测PD-L1表达有望达到监测疗效的作用。本研究发现了两种新型的PET显象剂，以实现对PD-1/PD-L1表达的无创性动态监测。研究结果显示：使用PD-1/PD-L1基因敲除的小鼠做对照，在健康小鼠及荷瘤小鼠中，两种显象剂实现了高敏感度及高分辨率的PD-1/PD-L1显像，并且在体外检测中得到验证。此项研究标志着今后将实现对免疫治疗疗效的动态监测!

　　6 免疫治疗的毒性作用

　　既往研究表明，抗PD-1具有潜在的心脏毒性作用，主要表现为自身免疫性心肌炎及心衰。本文探讨了胸部放疗联合抗PD-1应用所带来的心脏毒性作用。给予小鼠模型以下四种治疗：(1)对照治疗;(2)抗PD-1药物;(3)单纯的心脏放疗(20 Gy/1f);(4)放疗+抗PD-1药物。结果显示：放疗+抗PD-1治疗大大提高了死亡率。四个组的射血分数分别为62%、60%、50%和38%，左心室缩短分数分别为33%、31%、25%和18%。可见，放疗导致心功能下降，而抗PD-1药物的联用进一步加重了毒副反应，并且是由CD4以及CD8阳性T细胞介导的。此项动物实验提示我们，胸部放疗联合抗PD-1治疗时应密切关注心脏毒性。

　　二、食管癌

　　食管癌的治疗遇到了瓶颈，需要探讨新的治疗手段，免疫治疗是目前的研究热点。纽约大学朗格尼医学中心(NYU Langone Medical Center)建立了鼠食管鳞癌模型，一组单纯应用PD-1抗体(RMP1-14)，二组腹腔内灌注紫杉醇、卡铂，三组接受RMP1-14+腹腔灌注紫杉醇、卡铂，四组接受RMP1-14+腹腔内灌注紫杉醇+卡铂+常规放疗。结果显示：单纯腹腔灌注无明显疗效，单纯应用PD-1抗体疗效一般，PD-1抗体+腹腔灌注疗效轻微增加，PD-1抗体+腹腔灌注+放疗疗效最好。在第四组观察到多项免疫指标的改善：CD8阳性TIL水平的升高、T细胞损耗减少、CD8/Treg比例升高。结论：PD-1抗体联合同步放化疗对于食管鳞癌鼠模型疗效非常满意，结论有待于临床试验的证实。

　　天津肿瘤医院则进行了临床方面的观察研究。344例食管鳞癌患者肿瘤细胞(TC)、肿瘤浸润免疫细胞(IC)的PD-L1表达率分别为17.0%和24.7%。IC的PD-L1表达阳性者5年OS率、中位生存时间均明显优于阴性者(37.6% vs 20.5%;31.6个月 vs 17.0个月)，但TC的PD-L1表达阳性者5年OS率、中位生存时间与阴性者差异无明显统计学意义。TC、IC的PD-L1表达均与EGFR表达呈明显负相关(P值分别为0.02和0.01)。还观察到，放疗能诱导EGFR磷酸化，导致PD-L1出现放疗剂量相关性升高，并与EGFR的表达水平有关，这种PD-L1的升高能够被EGFR TKI(AG1478)所抑制。该研究认为，IC的PD-L1表达可作为食管鳞癌的预后因子，放疗可通过激活EGFR旁路而引起PD-L1升高，高EGFR表达的患者可从放疗+免疫检测点阻断剂治疗中获益。

　　循环淋巴细胞计数可作为食管癌新辅助放化疗的pCR的预测因子。M.D. Anderson癌症中心的研究者分析了320例Ⅰ~Ⅳa期食管癌患者，其中305例(95.3%)为腺癌，130例接受新辅助化疗+同步放化疗+手术，另190例接受新辅助同步放化疗+手术。淋巴细胞绝对数(ALC)≥0.35×109/L为高水平组，<此值为低水平组，在治疗前、治疗中每周、治疗后1个月分别检查ALC。结果显示：全组共89例(27.8%)患者获得pCR，pCR者ALC明显高于有残留灶者(0.35×109/L vs 0.29×109/L，P=0.007)，ALC高水平组、低水平组患者的pCR分别为38.4%和23.9%(P = 0.011)。在进行了年龄、性别、KPS评分、分期、病理类型、放疗、诱导化疗、同步放化疗的多因素分析后，高水平的ALC为pCR的独立预测因子。单独对腺癌病例进行的多因素分析显示，高水平的ALC亦为新辅助同步放化疗后pCR的独立预测因子。研究者建议，高水平的ALC可以与其他有潜在预测价值的因子(如肿瘤基因表达、功能影像参数等)互相结合，组成pCR的多参数预测因子，以指导治疗方案的制订并预测预后。

　　南佛罗里达大学医学院研究了肌无力对新辅助放化疗+手术治疗局部晚期食管癌的影响。在强化CT横断面上先勾画出双侧L4椎体上下缘对应的腰大肌总体积，除以层厚，即为L4椎体水平的腰大肌总面积(TPA)，再根据患者的身高予以调整。以此为评判指标，发现TPA可以很好地预测新辅助放化疗所致的≥3级的不良反应。

　　台湾的一项研究显示：新辅助放化疗前，非区域淋巴结受累(M1a)的食管癌患者接受诱导化疗(紫杉醇+顺铂+5-FU)，能明显改善OS。398例患者中达pCR者127例(32%)，5年OS率为56.5%，无复发生存率为64.5%。新辅助放化疗前是否给予诱导化疗对OS的影响有显著的统计学意义(P=0.0368)。多因素分析显示：M1a期、新辅助放化疗前给予诱导化疗是影响OS的独立因子(HR分别为3.57和0.32;P值分别为0.0004和0.0052)。

　　上海交通大学傅小龙团队在一项Ⅱ期、多中心临床研究中探讨了食管癌(T3~4N±M0)术后小野放疗的可行性。常规大野组靶区包括瘤床、高危淋巴引流区，小野组只包括瘤床，放疗后均予以巩固化疗。119例入组，其中大野组62例，小野组57例。中位随访时间34个月，1年OS率分别为86.6%和85.8%，3年OS率分别为67.8%和62.4%，1年PFS率分别为79.3%和67.6%，3年PFS率分别为62.1%和55.5%，差异均无显著的统计学意义。但1年局部无进展生存(LPFS)率分别为96.4%和80.1%，3年LPFS率分别为85.7%和66.3%，差异有统计学意义(P=0.01)。两组失败模式也存在明显差异，大野组局部复发率较低(20.7% vs 50%)，但远处转移率较高(79.3% vs 50%);在局部复发患者中，小野组的野外复发率明显高于大野组(87.5% vs 16.7%，P=0.001)

　　四川省肿瘤医院的学者探讨了Ⅳ期食管癌患者放疗的意义。以往对于Ⅳ期患者，治疗原则均采用全身化疗，放疗仅作为姑息减症的手段。该研究分析了60例Ⅳ期食管癌患者，中位随访18个月，发现接受同步放化疗者(放疗剂量平均为54.7 Gy)的中位PFS为9.3个月，中位OS达18.3个月，明显优于接受单纯化疗者的4.7个月和10.2个月，两组差异均有显著的统计学意义(P值分别为0.021和0.001)。同步放化疗者1年、2年OS率分别为73.3%和43.3%，单纯化疗组的分别为46.6%和26.7%，两组差异均有统计学意义(P=0.030)。虽然同步放化疗组患者的中性粒细胞下降≥3级者明显高于单纯化疗组(33.3% vs 20.0%，P<0.05)，但其他不良反应均无显著差异。作者认为，有必要进行随机对照的多中心研究，进一步确认Ⅳ期食管癌患者放疗的意义。

　　三、乳腺癌

　　1 新辅助化疗后患者是否都需术后放疗?

　　美国Beaumont医院根据美国国家癌症数据库(NCDB)数据进行了相关研究。入组条件：2006~2012年确诊者，T1~3N1M0期者，接受新辅助化疗者，术前为临床N1期者，新辅助化疗后病理缓解达N0期的患者。共3929例入组，其中保乳术组中43%(831/1943例)的患者接受术后放疗，根治术组中64%(1268/1986例)的患者接受术后放疗。中位随访43个月，结果显示此类患者根治术后或保乳术后放疗并不能提高5年生存率。

　　纽约Weil-Cornell医学中心也对NCDB中新辅助化疗后pCR的Ⅱ期和ⅢA期乳腺癌患者(1584例)的治疗模式和结果进行了分析，其中接受根治术后放疗(PMRT)的935例，未行PMRT的649例，两组患者的3年生存率分别为94.35%和93.98%(P=0.60)。该回顾性研究同样显示：针对新辅助化疗后达pCR的Ⅱ期和ⅢA期乳腺癌患者，PMRT并不提高生存率。

　　2 全乳大分割放疗热点

　　年轻患者是否适合全乳大分割放疗?

　　ASTRO 2016乳腺癌放疗的热点仍然集中在保乳术后的大分割放疗(HFRT)，无论是主题论坛还是壁报，有关HFRT的学术交流均占据了相当的地位。加拿大玛格丽特公主癌症中心报道了年龄小于50岁、相对年轻的保乳术后大分割放疗患者随访结果。从2009年9月到2013年12月，共270例保乳术后放疗患者入组，其中227例接受HFRT(42.4 Gy/16 f)，43例接受CFRT(常规分割放疗;50 Gy/25 f)，均接受了10~16 Gy的瘤床推量。中位随访2.9年，99%(225/227例)的患者获得局部控制，HFRT与CFRT的局控是相当的。通过这个研究，我们认为有理由推荐大于40岁以上的患者接受HFRT，而之前ASTRO共识建议大于50岁的患者才是HFRT的适用人群。

　　3 HFRT还是APBI?

　　对于一些低危的早期乳腺癌患者，到底是采用外照射HFRT还是加速部分乳腺照射(APBI)，鲜有报告。美国加州太平洋医疗中心对T1N0期、ER(+)、≥40岁的390例早期乳腺癌患者进行了回顾性研究，其中96例行APBI，294例行HFRT。两组患者之间的局部复发与总生存没有显著性差异。对于T1N0期、ER(+)、≥40岁的早期乳腺癌患者，HFRT与APBI的疗效相当，且有节省时间和费用的优势。

　　4 瘤床局部推量是否可以

　　大分割?

　　当使用HFRT时，我们对于一些高危患者进行局部瘤床推量的时候，需要考虑是用常规分割进行推量还是采用大分割方式进行。美国波士顿Tufts医学中心采用2.66 Gy×3次的大分割进行瘤床推量(见下表)，发现不良反应较小且美容效果满意。因此建议在HFRT后行瘤床大分割推量。

　　5 N1期患者根治术后放疗最新证据

　　根治术后腋窝淋巴结转移≥4个，需要根治术后放疗(PMRT)已经在NCCN指南2016版上作为1类证据推荐;而腋窝淋巴结转移1~3个的N1期患者，NCCN指南只是建议积极考虑做PMRT。这类患者主要还是缺少循证医学证据，而美国克利夫兰临床中心对此类患者进行了8年随访，结果证实了PMRT的价值。虽然PMRT组与无PMRT组患者的无病生存期(DFS)、无远处转移生存期(DMFS)及OS均无差异，但是两组8年局部失败率(LRR)分别为1.3%和9.6%(P=0.028);因此，对于N1期患者，PMRT是值得推荐的。

　　6 基于MRI保乳术放疗瘤床确定方法是否有优势?

　　加拿大多伦多大学课题组评估了全乳腺放疗前后不同观察者使用MRI对比CT勾画靶区的差异。结果显示：T1fs MRI序列明显降低了不同勾画者之间的差异，并且发现全乳腺放疗(WBRT)前后瘤床有一定的缩小。由于T1fs是一种快速获取的MRI序列，有望用于自适应(adaptive)瘤床推量或APBI计划，尤其是可适用于MRI-Linac。

　　山东省肿瘤医院李建彬课题组比较了术前MRI、术后病理标本、CT勾画的GTV之间的关系。结果发现，当使用5个或5个以上银夹来定义GTV时，GTV最接近手术标本。如果手术标本边界不进行术前或术中的影像学标记，无论手术标本还是GTV均与术前MRI显示肿瘤大小无相关性。

　　7 乳腺癌放疗中的心脏保护技术

　　乳腺癌患者可长期生存，放疗对心脏的损伤可能在数年之后表现出来，因此在制订放疗计划时，必须注意心脏的保护问题。美国佛罗里达大学通过一项15年随访研究评价了保乳术后放疗使用心脏保护技术是否可以降低心脏事件的危险。1984~1999年共386保乳术后患者被入组，总体的肿瘤特异生存率达85%。其中9.8%患者出现了3级以上的心脏事件，其与年龄、放疗前心脏疾病相关，而与乳腺癌本身无关。该课题组认为，心脏保护技术有减少放疗所致心脏事件的可能。

　　另外，有关冠状动脉钙化(CAC)评分预测早期心脏急性事件的研究、冠状动脉左前降支保护技术等也引起了与会代表的兴趣。

　　Table Comparison of BED values

　　四、脑转移瘤

　　1 颅脑寡转移瘤术后放疗

　　脑转移瘤术后全脑放疗(WBRT)能够明显提高颅内肿瘤控制率，但不良反应也较多。

　　美国梅奥诊所对脑转移瘤术后的放疗方式进行了Ⅲ期临床试验。2011~2015年，入组了194例有1~4个脑转移瘤的患者，术后随机分为术腔SRS组和WBRT组(对于2个以上转移瘤的患者，未切除的肿瘤均行SRS)，中位随访15.6个月。结果显示：WBRT组的颅内肿瘤控制率明显高于SRS组，两组患者的术腔控制率相似(WBRT组1年的术腔控制率略好);但WBRT组患者的认知功能减退也更为明显，患者的生活质量低于SRS组。

　　美国Fox Chase癌症中心研究了加用WBRT对行手术或SRS的1~3个颅脑寡转移瘤患者的生存获益情况。该研究共纳入358例患者，手术组和SRS组分别有79/162例和93/196例患者接受了WBRT。中位随访6.5个月，加用WBRT并不能提高患者的OS和预后。

　　而来自M.D. Anderson癌症中心的另一项前瞻性随机对照研究对比了脑转移瘤术后进行术腔SRS与否的生存结果。将2009~2015年1~3个脑转移瘤的131例患者术后随机分为术腔SRS组(根据术腔大小分别给予12、14、16 Gy的照射)和观察组。中位随访12.6个月，结果显示SRS组的术腔控制率明显高于观察组，但两组患者的OS率相似。

　　2 非小细胞肺癌脑转移：放疗vs TKI

　　EGFR突变的非小细胞肺癌发生无症状脑转移后，放疗和EGFR-TKI均可作为首选的治疗方案。美国耶鲁大学医学院的一项研究对比了不同放疗方式与TKI的先后顺序对患者生存的影响。共纳入4个中心的163例患者，分为3组：SRS→TKI组、WBRT→TKI组、TKI→放疗组(SRS或WBRT)。结果显示：先放疗组和先使用TKI组患者的OS分别为29.4个月和20.5个月，两组患者的中位颅内无进展生存时间分别为21.1个月和13.4个月。因此，对于这部分患者，先选择TKI并推迟放疗可能导致较差的OS率和颅内无进展生存率。先放疗再行TKI有望成为无症状脑转移患者的首选治疗方案。

　　3 预防性脑照射的海马保护

　　颅脑放疗所导致的神经认知功能障碍被认为与海马有关，但保护海马的预防性脑照射(PCI)是否能够减轻认知功能的损伤并提高生活质量、是否会增加颅内肿瘤转移率?约翰·霍普金斯大学医学院前瞻性纳入了20例行PCI的局限期小细胞肺癌患者。全脑给予25 Gy/10 f的照射，海马平均剂量<8 Gy。主要研究终点为使用霍普金斯词语学习测验-修订版(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R)评价的记忆力。结果显示：6个月后HVLT-R的下降为0.36(RGOG 0212中，标准PCI后HVLT-R的下降为1)。PCI结束后6个月和1年分别有2例患者出现无症状脑转移，另有2例患者在海马周围低剂量区出现了转移瘤。因此，保护海马的PCI有望为患者带来认知功能的获益，但也有可能伴随低剂量区肿瘤控制失败的风险。

　　4 SRS联合PD-1单抗或BRAF/MEK在恶性黑色素瘤脑转移中的应用

　　本研究由Moffitt癌症研究中心发起的，众所周知，恶性黑色素瘤脑转移所致死亡是疾病进展的常见进程，患者的中位OS为6个月左右。在转移性恶性黑色素瘤的治疗中，应用PD-1抗体治疗时有25%~45%的获益率。Moffitt癌症研究中心既往的研究显示：对6个月内接受过PD-1治疗的恶性黑色素瘤脑转移患者，SRS是安全的，且与传统化疗一样能提高恶性黑色素瘤脑转移的远处控制和OS。

　　本研究由Moffitt癌症研究中心发起的，。该中心此次研究的目的就是进一步评价SRS和其他治疗方案的疗效。入组条件包括：在该单位接受SRS的MBM患者，单纯放疗且3个月内接受过PD-1单抗治疗，或者CTLA-4单抗治疗，联合BRAF/MEKi，单独BRAFi或化疗;但除外MBM后选择手术切除的患者。2007年1月至2015年8月，该研究共入组314例恶性黑色素瘤脑转移患者，放疗后2~3个月复查颅脑MRI，并由神经放射治疗学专家审核，评估MBM局部控制、OS、PFS及放疗毒性。结果显示：与传统化疗相比，PD-1单抗或BRAF/MEKi治疗提高了远处脑转移的控制;SRS在OS、PFS方面亦有提高，但在局控方面与其他治疗无明显差异;与单独应用SRS相比，治疗毒性方面并没有明显增加;这些结果证实PD-1单抗或BRAF/MEKi联合SRS在恶性黑色瘤脑转移治疗中具有潜在协同作用。所以，在恶性黑色素瘤脑转移治疗中，SRS联合PD-1单抗或BRAF/MEKi的协同作用具有潜在价值。

　　5 基于原发病理类型的可切除的脑转移灶放射敏感性研究

　　对KPS评分高的脑部寡转移者，单纯SRS或联合SRS治疗已成主要治疗手段;放疗剂量由病变大小、位置和原发灶放疗情况决定。Moffitt癌症治疗中心牵头组织的一项前瞻性研究显示，肝内转移灶的放射敏感性(RSI)因原发灶组织类型不同而有明显差异。本研究目的是探讨不同脑转移病变间的RSI差异。这项前瞻性的研究数据采集于2005年，Moffitt癌症治疗中心和17个附属机构参与，共有100 000例样本可用，移行细胞癌脑部寡转移者共277例入组。其中包括非小细胞肺癌患者138例(53%)，乳腺腺癌患者42例(16%)，黑色素瘤患者40例(15%)及其他疾病。结果显示：对于中位数≥5的样本，食管癌的RSI为0.49，小细胞肺癌的为0.49，黑色素瘤的为0.48，非小细胞肺癌为0.46，乳腺腺癌的为0.46，结直肠癌的为0.42。该研究显示：因组织类型不同，肺转移灶与肝转移灶放射敏感性明显不同;脑转移灶的放射敏感性与原发灶组织学类型相似，同一患者其不同部位的脑转移灶之间放射性敏感性相似;且本研究为脑转移的剂量分割模式提供重要理论参考数据。

　　五、头颈部肿瘤

　　1 放疗靶区优化

　　对于有颈部淋巴结转移的局部晚期头颈部肿瘤，先给予诱导化疗缩小肿瘤体积，结合化疗前后PET-CT勾画靶区，可以在保证肿瘤局部控制率的前提下降低放疗的不良反应(摘要号：2824、2841、2875)。联合使用MRI、PET-CT确定头颈部肿瘤靶区，可提高肿瘤勾画的精准度(摘要号：2828、2942、2944)。配合合理应用的图像引导技术及功能影像技术，可以降低摆位误差，缩小靶区外放边界，降低靶区体积(摘要号：2893、2937)。CBCT等图像引导技术，使SBRT在头颈部肿瘤的治疗成为现实(摘要号：2916)。一项对颈部晚期下咽癌患者放疗的回顾性研究表明，针对于患者放疗过程中肿瘤退缩的不同情况，个体化调整局部剂量，可以在保证局部控制率的前提下保护正常器官功能(摘要号：2955)。

　　2 放疗的不良反应及并发症

　　放疗靶区优化的目的之一就是减轻放疗的不良反应及并发症。规范化的靶区勾画是必要条件(摘要号：2798)。晚期的黏膜溃疡是头颈部肿瘤放疗的重要剂量限制性并发症(摘要号：2815、2853、2854)。Macann等证实放疗剂量参数可以作为放疗毒性预测指标，放疗期间给予表面湿化剂等干预措施可以减轻放疗黏膜反应(摘要号：2805、2807)。AL-Wassia等的研究显示：在对舌癌患者放疗时，使用等密度的、口腔内置的填充物，可以降低黏膜炎的严重程度(摘要号：2860)。Trifiletti的研究显示，目前质子等重粒子治疗头颈部肿瘤时，会有13%患者出现至少3级的不良反应(摘要号：2863、2866)。Patel等的一项入组鼻咽癌患者的回顾性研究表明，咽鼓管的最大受量与听力下降的发生率正相关(摘要号：2830、2835)。另外，头颈部肿瘤患者放疗后出现甲状腺功能低下，这一放疗并发症受到大家越来越多的关注(摘要号：2850)。

　　一项研究表明，对于放疗后复发的肿瘤患者进行再次放疗时，采用SBRT、IMRT、质子等技术可以在保证局控率的前提下减轻放疗反应(摘要号：257、2814)。Sari等的研究表明，对于放疗后复发的头颈部肿瘤患者，尤其是鼻咽癌患者，GTV<50cc并且两次放疗间隔时间>40个月时，二次放疗的生存率及局部控制率均明显高于对照组。该研究同时发现二次放疗时必须要考虑颈动脉的受量(摘要号：1131)。脑干的器官受量在二次放疗时也要慎重评估(摘要号：2834)。Ahn等研究发现，局部复发给予二次放疗后的患者，序贯发生的远程转移率明显超过30%(摘要号：2855)。

　　3 头颈部肿瘤放化疗联合治疗

　　随机研究GORTEC 99-02的结果表明，对局部晚期头颈部肿瘤，同步放化疗、加速超分割放疗联合化疗组患者的生存率明显优于单纯加速超分割放疗组(摘要号：2797)。Giacalone等对头颈部鳞癌患者的研究结果与上述结果一致(摘要号：2812)。Melotek等对进展期口腔癌患者的回顾性研究表明，诱导化疗可以有效降低肿瘤分期，放化疗综合治疗是进展期口腔癌的有效治疗手段，联合放化疗的生存期及局部控制率与手术治疗无差别(摘要号：190)。JCOG1015研究显示：对鼻咽癌患者给予同步放化疗，继续反应可接受，治疗1年后口腔干燥症发生率明显降低(摘要号：2820)。

　　六、淋巴瘤

　　对淋巴瘤患者而言，放疗的应用提高了其生存情况，SEER及NCDB数据表明近年放疗应用比例呈下降趋势。部分观点认为长期足量系统治疗是足够的，而放疗带来的损伤不可忽视，尤其挽救治疗仍然安全有效，那么在早期霍奇金淋巴瘤治疗中放疗地位如何呢?2016 ASTRO会议淋巴瘤会场进行了讨论分析。

　　德国HD10研究认为霍奇金淋巴瘤的治疗中化疗及放疗剂量对5年OS没有影响。NCIC/ECOG研究结果表明不做放疗对疾病控制情况有影响，单纯化疗组患者的DFS长于放疗组，而且前者12年OS率高于放疗组，具有统计学意义。保证足量化疗的前提下可以减少放疗量，而依据PET-CT评估治疗疗效可指导放疗应用。UK NCRI RAPID Trial结果表明：即使PET-CT阳性患者，单纯应用化疗的3年PFS率、3年OS率也高于放疗组，而EORTC/LYSA/FIL H10试验则显示PET-CT阴性患者未行放疗可能会导致早期复发率升高。总之，临床中可应用PET-CT筛选部分预后良好患者，但仍面临PET-CT质量控制及缺乏长期随访数据的问题。多数临床试验支持综合治疗，但仍缺少单纯化疗与综合治疗的随机对照试验。

　　而放疗在晚期霍奇金淋巴瘤治疗中的地位如何呢?非随机前瞻性研究UKLGLY09试验表明：大肿块或化疗后未达完全缓解病灶者，接受放疗明显提高EFS和OS。GHSG HD15试验未提供ABVD方案化疗后PET阴性病例可以不做放疗的直接证据，而GITIL/FIL HD0607试验会有进一步的研究结果。ABVD为基础的化疗方案不能治愈全部高危霍奇金淋巴瘤，减少放疗剂量可以降低第二肿瘤的发生风险。

　　在弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗中，放疗仍是不可或缺的组成部分。在应用利妥昔单抗靶向治疗的年代里，M.D. Anderson、Seoul National University 的研究结果仍认为在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中加入放疗可提高PFS、OS，而SEER数据也表明放疗可带来更低的疾病相关死亡率和总死亡率。在惰性淋巴瘤方面，本届会议上的观点认为早期低度恶性滤泡淋巴瘤可以行放疗治疗，放疗剂量为24 Gy，而观察等待不是理想的选择。

　　七、直肠癌

　　直肠患者经过规范治疗后仍有5%~20%的复发率。Randa Tao等探索了使用超分割加速放疗模式进行再程放疗的疗效及不良反应，分割模式为1.5 Gy/f，2次/日。针对治疗间隔大于1年的患者，总剂量为39 Gy;小于1年的总剂量为30 Gy，BED为35 Gy。同期进行化疗，卡培他滨应用比例最高。结果显示：69%的患者可减轻疼痛及梗阻情况，中位OS为30个月，pCR率为14%。6%的患者有3级不良反应，无4级不良反应出现。26%的患者出现3级迟发反应，手术患者比例更高，与初次放疗剂量及治疗间隔时间有关。

　　肛管鳞癌的一项Ⅱ期临床研究结果显示：放化疗期间加入西妥昔单抗可降低复发率，HIV阳性与阴性患者的放疗耐受情况相当。Corinne Doll等进行的肛管癌的基因突变情况分析表明：高风险HPV与PIK3CA/PTEN突变没有关联性，突变状态与死亡情况不相关，HPV阳性状态与更好的OS率相关;PI3K/AKT/mTOR活化突变是最常见的形式。K.S. Clifford Chao等的研究结果提示获得性免疫是局部晚期直肠癌新辅助放疗后的预后指标。金晶教授分享的STELLAR试验的初步结果显示：短程放疗序贯化疗方案有较高的pCR率，达25.7%，具有轻度升高的3~4级不良反应，呈可逆性。

　　八、前列腺癌

　　低危前列腺癌的放射治疗取得很好的疗效，研究进展从宏观角度开始考虑或分析不同治疗手段的性价比、治疗的便利性以及患者生活质量等。大会报告以前列腺癌为例，分析了低危前列腺癌随访与局部放疗、质子治疗与光子治疗的社会经济学问题。而目前研究较多的低分割放疗或SBRT，能减少放疗次数从而提高患者的治疗依从性，减少治疗费用，为治疗提供了便利条件。

　　1 低分割放疗的应用

　　2016 ASTRO有多篇报道进一步表明，接受低分割放疗患者OS不劣于常规放疗，而健康相关的生活质量(HRQOL)方面与常规放疗也有可比性。

　　NRG oncology/RTOG0415研究为一项Ⅲ期非劣效性对比临床研究(摘要号：4)，探索了低危前列腺癌常规放疗模式(C组：3D/IMRT 73.8 Gy/41 f)与低分割模式(H组：3D/IMRT 70Gy/28 f)治疗后前列腺癌特异性生活质量。其中前列腺癌特异性生活质量评估采用扩展的前列腺癌指数组合(EPIC)，包括肠道、泌尿道、性功能和激素4方面的不良反应评估。评估的时间节点包括基线、6个月和12个月时。基线的EPIC评估显示：前列腺癌患者在性功能质量方面差于非癌人群，而在肠道和泌尿道生活质量方面仅仅略低于正常人群。H组和C组的基线EPIC和6个月的EPIC，无论在任何方面都无差异;在12个月的肠道生活质量方面，H组的下降改变虽然大于C组(P=0.0037)，但是无临床意义。该研究认为H组和C组的晚期毒性有可比性，支持采用低分割治疗。

　　K.E. Hoffiman等的一项随机对照研究也分析了72 Gy/30 f与75.6Gy/42 f放疗对局限期前列腺癌的治疗效果(摘要号：71)。结果显示：低分割组治疗时间短，且有较好的前列腺局部控制和可接受的治疗毒性。

　　不过，加拿大研究者H. Lieng等的Ⅱ期低分割剂量提升研究显示：针对T1c~3aNxM0的局部前列腺癌，60 Gy/20 f分割的治疗毒性轻微且可获得很好的5年bRFR;而66 Gy/22 f的放疗却明显增加晚期泌尿道和肠道毒性，而未能较60 Gy/20 f明显改善bRFR(摘要号：72)。

　　P.Cheung等的一项历时5年的前瞻性研究入组了局部高危前列腺癌患者，探索了前列腺区67.5Gy/25 f分割，选择性盆腔淋巴结照射采用45Gy/25 f，同时联合内分泌治疗的结果(摘要号：73)。结果显示：该同步加量的治疗模式能够获得较好的5年生化控制和OS，治疗后PSA水平较低者的生化控制和生存更好，ADT治疗小于12月者的生存下降。RTOG 0232研究为一项对比中危前列腺癌患者接受单独离子植入和外放疗联合离子植入的Ⅲ期临床试验(摘要号：7)。结果显示：联合外放疗并没有改善中危前列腺癌患者的PFS，两组患者的治疗毒性均有限，但单独离子植入组的晚期泌尿道毒性更少。

　　结合既往研究，这些临床试验提示：低分割放疗对于低中高危患者均可行，缩短了治疗时间，并没有增加治疗毒性作用。但是，与常规分割放疗类似，不同风险程度的局部前列腺癌，需要不同的生物学剂量，对于中低危患者，高的生物学剂量并不一定改善生存，却增加治疗毒性。

　　2 SBRT的应用

　　SBRT治疗局部前列腺癌的研究仍为热点，几项研究分别从可行性、生活质量等方面进行了积极探索(摘要号：74、75、76)。R. Merier等报道了多中心的、SBRT用于低危前列腺癌的5年结果(试验假定的3级治疗毒性不超过10%为可接受)。结果显示：参与研究的21个中心共入组309例可评估患者，其中172例为低危患者，137例为中危患者。分割模式为前列腺40 Gy/5 f，精囊腺36.25 Gy。正常组织的剂量严格控制，所有患者均不接受同步或辅助ADT治疗。随访61个月，3级治疗相关毒性(均为泌尿道毒性)的发生率仅为1.6%，无4~5级治疗相关毒性事件。所有人群的5年OS率为95.6%，5年的ASTRO无复发生存率在低危组及中危组分别为92.3%和92.3%。该研究进一步表明，在合适的治疗质控前提下，SBRT多中心研究可行且治疗毒性和生存与其他模式放疗可比。C. Greco等则报道，在严格的影像引导下，减少前列腺活动及在线追踪矫正能保证9 Gy×5次的SBRT模式的顺利执行。R.T. Dess等的研究表明：SBRT对前列腺癌患者HRQOL的影响很小，但是仍有部分亚组患者的HRQOL会全面下降，早期治疗毒性能预测短期内的生活质量下降，但与长期的生活质量下降并不一致，值得进一步研究。

　　九、放射物理

　　1 MRI在放射治疗中的地位日趋巩固

　　MR成像具有软组织对比度高、零辐射剂量、多序列生物功能成像等特点。越来越多的研究证实MR在检查肿瘤分期、GTV/CTV划定、功能影像引导下的IMRT、早期疗效评估等方面有着潜在的应用价值。

　　加州大学洛杉矶分校的Qi等人发现：在头颈部肿瘤患者放疗前，行0.35 T的MR验证可得到较为清晰的软组织成像;将此MR图像与计划CT图像做形变配准和计划移植后发现，即便缩小了CTV到PTV的外扩边界，MRI引导的头颈部肿瘤自适应放射治疗也可保证原有CTV的剂量，并能明显降低危及器官的受照剂量。

　　在宫颈癌同步放化疗的研究中，日本的Takatoshi课题组分析了DWI(diffusion weighted-MRI)序列中表观弥散系数(apparent diffusion coefficients，ADC)值的改变与肿瘤治疗疗效的关系。他们发现：在宫颈癌同步放化疗过程中，ADC值的改变与肿瘤体积的改变具有较好的一致性，其有可能成为宫颈癌同步放化疗疗效预测的有力工具。

　　此外，4D-MR技术在此次年会中也较为引人关注。4D-MR重建的算法及运用4D-MR技术再现器官的运动轨迹是未来的研究热点。

　　2 质子治疗具有很大的优越性

　　质子治疗的适应证、局限性、经济性以及更为明确的生物效应是医务人员及科学家需长期努力的方向。质子治疗代表着当前最先进的放疗技术，它能在局限的范围内，保证低穿透剂量及照射路线末端后的近似零剂量。有学者发现：在前列腺癌放射治疗方面，与传统的IMRT技术相比，质子治疗技术有着明显的剂量学优势，随机对照试验也表明前列腺癌质子治疗的临床获益较为明显。美国研究人员分析了质子治疗技术对7例黏膜黑色素瘤患者的效果及毒性反应。结果显示：质子治疗能够被用于提高鼻腔鼻黏膜黑色素瘤的剂量，同时避免了肿瘤后方区域的照射，有利于保护视力。

　　另有学者指出：质子对于密度和形状的改变十分敏感，患者位置的改变能很显著地影响剂量分布。该技术的相对生物效应及理论疗效与临床疗效的转换尚未明确。其次，质子治疗花费较大，其治疗性价比仍是热点话题。

　　当前，无论从厂家还是研究学者来说，都希望进一步完善质子治疗的软、硬件，尤其是硬件的进一步小型化，以达到降低成本的作用。质子治疗设备的小型化已经是质子技术的发展趋势。

　　3 Radiomics的应用日新月异

　　Radiomics是近年来放射治疗领域中又一研究热点。应用大量的自动化数据特征算法，Radiomics将感兴趣的医学图像转换成具有高分辨率的可挖掘的特征空间数据。对这些特征空间数据进行数字化的高通量分析，得到肿瘤的组织形态、细胞分子、基因遗传等层次的各种表型，进而揭示肿瘤的预测性信号，捕捉肿瘤内在的异质性。

　　美国学者Altazi利用Radiomics回顾研究了50例HPV阳性的口咽癌患者经放射治疗后的局部复发和远处转移情况。结果显示：多个Radiomics参数与局部复发和(或)远处转移呈相关性，并且该结果与交叉验证的结论一致。

　　Hassan等运用神经网络模型计算出了14例头颈部肿瘤放疗患者每天的CBCT图像纹理特征;通过双侧检验和主成分分析，发现能量、熵、均匀性等参数可以鉴别出有疗效组和无疗效组。

　　4 肿瘤放疗物理新技术的

　　研发及应用

　　胸部肿瘤放疗时，呼吸运动是影响放疗疗效的重要因素。此次年会中，澳大利亚学者Jeremy等在常规加速器上首次实现了电磁应答器引导的MLC tracking技术对肺癌的SABR治疗。与传统的治疗方式相比，此技术不但减少了ITV的外扩边界，而且肺的平均受照剂量也降低了30%。

　　双源CT在放疗中的应用是本次年会中的另一亮点。利用双源CT，在实施SABR的早期肺癌患者和实施IMRT的局部晚期肺癌患者中，加拿大学者获得了肺功能图。通过与对应的SPECT/CT图像比较发现，两种模式的图像在反映患者差异性局部肺功能方面较为一致。研究结果表明，双源CT肺功能成像有助于实现肺癌患者个体化的放疗计划。