内分泌治疗是激素阳性乳腺癌患者主要的治疗手段之一，改善了绝经后转移性乳腺癌患者的生存。一线芳香酶抑制剂（AI）治疗可以延长PFS至14个月，因此美国临床肿瘤学会的新指南建议AI作为首选治疗。

如果患者对一线内分泌治疗有反应，他们对二线或甚至三线治疗同样会有较好的反应。但这不适用于获得性AI耐药者。因此，研究者迫切想知道转移性乳腺癌患者内分泌治疗的最佳顺序。患者在转移性疾病时对内分泌治疗的敏感性取决于其在辅助治疗时是否有效。以往转移性乳腺癌一线AI治疗的研究获得了较低的无进展生存期（PFS），可能是由于未考虑患者在辅助治疗中的初始内分泌治疗以及内分泌的反应。

目前的指南建议，一线治疗选择应考虑患者是否接受过内分泌治疗以及其无病间期的长短，这可以表明他们是否存在原发或继发性AI耐药。继发性或“获得性”耐药者，在内分泌治疗受益一定程度后复发，这时给予进一步的内分泌方法仍可能有效。

AI与生长因子和细胞周期途径靶向治疗的联合可以进一步延迟内分泌耐药的发展，研究者已在该一线治疗中获得了2年的PFS。将癌细胞置于由细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂介导的“追捕或衰老”过程将成为一个普遍追求的目标，并会“改变游戏规则”。

在过去两年中，在临床试验中应用两种CDK 4/6抑制剂治疗（Ribociclib和Abemaciclib）以及已经在临床实践中应用的Palbociclib治疗获得的PFS数据都令人紧张。研究者曾经应用内分泌治疗可获得14~16个月的PFS，但还未达到上限，CDK4/6抑制剂可以将PFS延长至近2年。但是，是否可以将CDK抑制剂与AI联合作为所有激素受体阳性转移性乳腺癌患者标准一线治疗呢？但必须意识到：哪些肿瘤对内分泌治疗耐药？肿瘤经过治疗后是否更具侵袭性？是否对内分泌治疗依然敏感？在这一领域的早期研究表明肿瘤细胞具有可塑性，可适应治疗，并重新连接。

检测生物标志物可以为联合内分泌和CDK靶向治疗的反应和耐药性提供有价值的参考，但这方面的远期证据仍较少。在PALOMA-2和PALOMA-3研究中，在原发肿瘤标本中检测到的基因突变并未显示可以预测其对CDK抑制剂的反应，BOLERO-2研究未发现可预测反应的基因突变。

虽然这一切都回归到了原发肿瘤这一出发点，但是，原发肿瘤标本被长期保存，生物学指标的检测会随着时间的推迟而改变。在转移性疾病治疗过程中，使用循环肿瘤DNA或“液体活检”检测治疗期间发生的新突变，因此“实时生物学”能做到监测治疗反应。激素受体阳性乳腺癌的很多突变在原发性和转移性疾病间保持一致，但有一个例外：雌激素受体（ESR）基因。突变的频率在原发肿瘤中较低，但在耐药性环境中可以上升至超过20%。这种突变在转移性疾病的治疗中获得，特别是在暴露于AI的情况下。SOFEA研究显示，血浆中检测到的ESR1突变可以判断对依西美坦反应较差的人群。

最后，来自FALCON研究的数据提供了另一种内分泌单药治疗方案——选择性雌激素受体下调剂氟维司群（500 mg）。如果选择了合适的患者，可以在一线内分泌治疗中获得20个月的PFS。接下来的问题是使用二线AI或CDK抑制剂治疗能否达到近30个月的PFS。对患者来表示最重要的是，这些一线治疗最终会推迟化疗开始的时间。哪种方法将会带来最佳总生存的问题仍有待确定。最近5年，二线治疗取得了较大的进步，PFS可长达9个月，许多新的靶点正在研究中。