近日，肿瘤免疫治疗再次迎来重大突破。在肿瘤免疫领域做出突出原创性贡献的著名免疫学家、华人科学家陈列平教授领导的团队又有新研究发现，陈教授等证实纤维介素蛋白1(FGL1)是LAG-3的重要功能性配体，LAG-3-FGL1通路是独立于PD-1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路，可作为肿瘤免疫治疗的潜在靶点，阻断这条通路能和抗PD-1治疗起协同作用。(Cell. 2018年12月14日在线版. pii: S0092-8674(18)31502-2. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.010)

这一发现或可解释为何现有免疫疗法在很多肿瘤患者中无法发挥作用。更重要的是，对于肿瘤新型免疫逃逸机制的解析，将帮助我们攻克更多类型的肿瘤，使越来越多的患者受益。

陈列平教授指出，只有25%~30%的肿瘤采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应，而其他肿瘤采用另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击，对这些机理我们知之甚少。陈教授团队正努力寻找PD-1/PD-L1通路之外的免疫逃逸机制。

研究者将目光锁定在T细胞的一个免疫检查点受体——LAG-3(淋巴细胞活化基因3)上。这个LAG-3受体是免疫细胞的另一个“刹车”分子，它能抑制T细胞增殖、活化和效应功能，维持体内的免疫稳态。

但目前人们还不确定LAG-3的主要配体是什么，也就是说还不知道这个刹车是谁踩的。我们需要找到这个配体，因为它可能是肿瘤的重要帮凶。

陈列平团队开发出了基于基因组的受体筛选平台——GSRA，GSRA是一套半自动基因表达和检测系统，可快速检测蛋白与蛋白之间的相互作用。该系统以1536孔细胞培养板为载体，分别在293T细胞中过表达人cDNA中的每一种跨膜或分泌蛋白(添加了跨膜结构域)。然后，通过激光扫描和微孔共聚焦荧光识别，来识别已用Ig标记过的目的蛋白与各种跨膜或分泌蛋白的相互作用，从而实现高通量的筛选。现版本的GSRA可以筛选超过6000种蛋白，大约包括90%的人已有注释的跨膜和分泌蛋白。

通过GSRA技术，研究者发现FGL1是LAG-3的主要结合蛋白。研究者对FGL1蛋白的功能进行了检测。当用FGL1蛋白去结合T细胞表面的LAG-3受体，T细胞的增殖受到抑制，免疫活性也受到影响。

LAG-3或FGL1基因敲除的小鼠移植肿瘤后，肿瘤生长明显受到抑制，说明FGL1- LAG-3通路在肿瘤发展中发挥作用。用单抗抑制肿瘤小鼠的FGL1蛋白或LAG-3蛋白时，也能起到抑制肿瘤的效果。而将T细胞消除后，这种抑制就不存在了。提示肿瘤能通过FGL1蛋白激活T细胞的LAG-3受体，抑制T细胞，实现免疫逃逸。而这一过程是独立于已知的免疫逃逸机制(PD-1/PD-L1等)的，是一条全新的免疫逃逸机制。

FGL1蛋白是机体自身表达的蛋白，有免疫调节作用。正常情况下，FGL1蛋白表达局限于正常的肝脏和胰腺组织中。研究者在查询相关数据库时发现，许多实体瘤中包括肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、结直肠癌以及乳腺癌都有FGL1蛋白表达上调，肺癌中比例最高。研究者实验也证实，在很多人类肿瘤组织中，FGL1蛋白的表达上调，尤其是非小细胞肺癌。

研究者检测了接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者(包括非小细胞肺癌和黑色素瘤)血清中FGL1蛋白水平时发现，FGL1蛋白水平高的患者治疗效果更差，生存期更短，提示FGL1蛋白水平或可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗疗效预测标志物。

既然FGL1-LAG-3免疫抑制通路是独立于PD-1-PD-L1通路的，那么在FGL1- LAG-3被激活的肿瘤中，仅抑制PD-1-PD-L1通路可能是不够的。该研究一个更重要的意义在于，可能预示了一种新的抗肿瘤治疗策略，那就是将两条通路同时抑制，或可弥补PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果不佳的缺憾。小鼠实验证实了这一点，研究者将荷瘤小鼠的两条通路同时抑制，发现治疗效果明显优于只抑制其中一条。联合治疗的小鼠存活期更长，肿瘤负荷更低。

当然，在人体中的效果还要看临床试验结果，但从现有证据看，这种新的治疗策略潜力是非常大的。研究者的发现或有助于解决当前PD-1/PD-L1抑制剂疗效不足的问题，使免疫治疗更完善，让更多的肿瘤患者获益。

自陈列平教授1999年发现PD-L1以来已过去快20个年头，PD-1及其配体PD-L1的出现是肿瘤免疫治疗领域的里程碑事件，PD-1/PD-L1是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。陈列平教授认为，目前全球范围内免疫疗法的临床试验有点用力过猛了，有一些免疫疗法研究在积累坚实的生物学基础之前，就盲目地进入药物研发了。在把生物学机制弄得更清楚之前，还是应该持一些审慎态度的。

(编译 张远宁)