Dutton等报道的COG研究显示，吉非替尼用于化疗后进展的晚期食管癌患者未能改善总生存期，但患者自我报告结果提示吉非替尼可能带来某些姑息获益。(Lancet Oncol. 2014; 15:894-904)

该研究为双盲，自2009年3月-2011年12月期间，入组了英国48个中心的449例经组织病理学确诊为鳞癌或腺癌的晚期食管癌或胃食管结合部I/II型肿瘤患者。所有患者均为化疗后进展，有可评估及可测量的病灶。患者随机分为吉非替尼组(224例)和安慰剂组(225例)，吉非替尼剂量为500 mg/d。主要研究终点为OS。两组基线特征如年龄(中位年龄65岁)、性别(男性比例：82% vs 84%)、病理类型(腺癌:77% vs 75%,鳞癌：22% vs 20%)、发病部位(食管：76% vs 80%，I型结合部：12% vs 9%，II型结合部：12% vs 10%)、PS评分(0分：25% vs 25%，1分：52% vs 56%，2分：22% vs 20%)、既往治疗(1种：61% vs 61%，两种：35% vs 33%，三种：5% vs 4%)以及脑转移发生率(> 99% vs 96%)，体重指数(24.01 kg/m2 vs 24.01 kg/m2)等大致均衡。

结果显示：安慰剂组相比，吉非替尼组的OS无优势(3.73个月vs 3.67个月)，但吉非替尼组中位PFS似乎略有改善(1.57个月 vs 1.17个月，P =0.02);在8周的疾病控制率方面，吉非替尼组也优于安慰剂组(24% vs 16%，p=0.02)。

两组患者的生活质量的评估主要采用国际公认的欧洲癌症研究与治疗组织的生命质量核心量表(EORTC QLQ-C30)及食管癌、胃食管结合部肿瘤以及胃癌的特异性子表(EORTV QLQ-OG25)。

吉非替尼组的110名患者和安慰剂组的121名患者分别完成了基线及治疗4周后的患者自我报告量表评估。结果示：吉非替尼组患者4周后的吞咽痛症状明显改善(p=0.004)，但在其他预设结果中(如吞咽困难、饮食限制以及生活质量)方面，两组无明显差异。与安慰剂组相比，吉非替尼组患者症状明显改善，4周后的评估结果中社会功能(P =0.013)，疼痛(P =0.035)，便秘(P=0.0001)，咳嗽(P=0.013)，和语言功能(P=0.0004)等方面均较基线有改善。

吉非替尼组最常见的不良反应为腹泻(16% vs 3%)及皮肤毒性(21% vs 1%);该组最常见的3-4级不良反应为乏力(11% vs 6%)、腹泻(6% vs 1%)。两组的SAE发生率分别为49%和45%。3例致死性SAE在吉非替尼组中有1例，考虑与治疗相关。两组患者的药物剂量减半发生率分别为4%和1%。

研究者认为，在未经选择的难治性食管癌患者中，吉非替尼用于食管癌二线治疗并未改善生存期，但能改善部分患者的症状，使其得到姑息获益。未来的研究方向应该致力于寻找可靠的生物标志以便筛选出可获益的亚组人群。

(编译 罗靖茹 审校 熊建萍)

南昌大学第一附属医院熊建萍教授述评：

食管癌患者中的EGFR过表达报道为29-92%不等，这部分患者治疗的有效率低，且预后差。基于食管癌的EGFR过表达率高，一些研究者尝试使用EGFR-TKI治疗食管癌。Dragovich等采用厄洛替尼150mg/天治疗43例食管胃联合部(GEJ)腺癌患者，有效率(RR)为9%，PFS为2月。Ferry等采用吉非替尼500mg/天治疗26例食管或GEJ的腺癌患者，RR为12%，PFS为1.9月。这两项研究中的患者均为腺癌，有效率低，且PFS极短，提示EGFR-TKI治疗食管腺癌疗效差。David等对复治的30例食管或GEJ患者给予厄洛替尼150mg/天进行治疗，结果发现鳞癌患者的RR为15%，TTP为3.3月;而腺癌患者RR为0%，TTP为1.6月。同样，在Janmaat等研究中，36例复治的患者接受吉非替尼500mg/天治疗，结果发现鳞癌及EGFR高度过表达才是疗效的预测因子。我们知道，吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的适应症是EGFR突变阳性，而在食管癌中，这种被认为治疗肺癌的有效突变(即外显子19或21突变)几乎为零。更有趣的是，在Kwak等研究中，2例食管腺癌患者存在该种突变，却对吉非替尼治疗无效。此外，有研究提示，与肺癌不同的是，EGFR-TKI治疗食管癌的组织学优势人群似乎是鳞癌，而不是腺癌。

本研究为一项III期研究，其终点是探讨吉非替尼作为二线治疗能够提高晚期食道癌患者的生存，另一方面了解患者生活质量的改善情况。显然，由于缺乏有效生物标志物，吉非替尼没有用于选择性人群，因此试验失败。由于发起该研究时还不清楚EGFR-TKI的故事，因此入组人群为非选择性。然而，以上的多个II期临床研究结果已经提示，吉非替尼在食道癌中的选择人群并不同于非小细胞肺癌。因此，其生物标记是否与KRAS或BRAF相关?或是其他?EGFR-TKI在这大样本的研究中有效率仍如此之低，莫非TKI根本就不是食道癌患者的菜?在下一步研究开展之前，这些都值得深思。