美国芝加哥大学Chenan Zhang等在一项关于端粒长度与5种常见癌症风险关系的大型基因研究中使用孟德尔随机法对比50 000例肺癌病例和60 000例对照的端粒长度后发现，长端粒与肺腺癌风险增加有关。端粒长度每增加1000个碱基对，罹患肺腺癌的风险就增加一倍以上。除了肺癌，只有前列腺癌的罹患风险与长端粒中度正相关。而端粒长度与其他癌症类型或亚型之间并没有显著关联。更令人惊奇的是，缩短的端粒与癌症风险并没有关系。(Hum Mol Genet.2015年8月6日在线版)

该研究运用了一种新的方法来衡量端粒长度的遗传易感性，而不是采用生理学方法，后者常被年龄、生活方式等混杂因素所影响。

“该研究为长端粒与肺腺癌风险增加之间的关系提供了有力的证据。”芝加哥大学公共健康学副教授Brandon Pierce博士说，“流行的假说一直是短端粒对健康有害，但现在看来，这并不适用于一些癌症。”

端粒是防止染色体末端受到伤害的DNA保护帽。细胞分裂时一部分端粒DNA会丢失，导致端粒长度随时间推移而缩短，这被认为是触发细胞死亡或基因组不稳定的延时“导火索”。

缩短的端粒涉及衰老和心血管疾病，但其与癌症风险的关系并不明确。端粒会因为年龄、生活方式、肿瘤进展等因素而发生巨大变化。因此，关于癌症风险与端粒长度直接关系的研究一直以来十分难以开展。

为了解决这个问题，Pierce博士和Zhang等运用了孟德尔随机法，这是一种基于遗传因素来计算端粒长度的方法。既往全基因组计划曾鉴定出一些与端粒长度有关的基因，即使端粒缩短，这些基因也保持不变。基于上述结果，他们创造了一种基因多样性组合评分法，这种方法考虑到了癌症风险对比研究的公正性。

该团队自GAME-ON(Genetic Associations and Mechanisms in Oncology)网络调用了50 000例癌症病例数据和60 000例对照数据，旨在研究端粒长度与乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌及前列腺癌(及各类癌症亚型)罹患风险的关系。

结果显示，端粒越长，其与肺癌风险增加的关系越显著，特别是肺腺癌，端粒长度每增加1000个碱基对，肺腺癌的风险就增加一倍以上。但缩短的端粒与癌症风险并没有关系。除了肺癌，只有前列腺癌罹患风险与长端粒中度正相关。

“孟德尔随机法是一个重要的工具，它让我们检测在端粒长度时避免了物理学测量所伴随的某些偏差。”芝加哥大学公共健康学毕业生，该研究的作者Chenan Zhang说，“端粒长度与肺腺癌的正相关性需要更多的研究来证实，以实现提高这一癌症亚型的预测和预防能力的长远目标。”

此团队为这一发现提出了一个可能的解释：长端粒与短端粒相比能进行更多次的细胞分裂，这让细胞活得更久，并有更多机会来积累致癌突变。

虽然他们的结果为端粒在肿瘤生物学之中的角色投下一抹曙光，但Pierce等警告说，孟德尔随机法仅评估因果关系，但是如果研究中测量的基因多样性能独立地影响癌症风险和端粒长度，那这些评估就会存在偏倚。不过，这个方法仍有显著的优势，并且已被用于诸如心脏病与胆固醇类型关系方面的研究中。目前，该团队正在更多的人群中检测端粒长度，以评估一些基于年龄、性别、吸烟史及其他因素的分层因素是否会额外增加疾病风险。

“端粒与癌症风险之间复杂的关系需要我们更深入的理解。”Pierce博士说，“该研究为我们提供了因果关系的评估结果，可以作为将来干预措施的指引。”

(编译 陈醒狮 审校 李鹤成)

上海交通大学医学院附属 瑞金医院 李鹤成教授评述：

Zhang等运用孟德尔随机法这一重要工具，检测端粒长度并分析和肺癌发生风险的相关性，避免了年龄、生活方式等混杂因素的影响，为肺腺癌亚型发生的预测和预防提供了新的思路。但这一研究只是提供了因果关系的估计，距离预测和干预措施的突破还很远，还需要进一步的基础研究和流行病学研究。