免疫检查点抑制剂(ICB)抗CTLA-4和抗PD-1单抗已获批用于转移性黑色素瘤和晚期/难治性非小细胞肺癌的治疗。除了带来可观的疗效，这类免疫疗法也带来免疫相关不良反应(irAEs)。对于这类新的免疫异常毒性反应，我们还知之甚少。尽管严重irAEs发生率较低(单药使用发生率在10%左右)，但若超乎预期且未进行恰当处理，也可能危及患者生命。法国Gustave Roussy癌症中心有较丰富的免疫治疗经验，该中心研究者联合其他专家学者提出了指导免疫检查点抑制剂临床应用的实践指南。(Ann Oncol 2016; 27: 559-574)

　　除了已获批的黑色素瘤和非小细胞肺癌适应证，免疫检查点抑制剂在包括小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌、错配修复缺陷结直肠癌、霍奇金淋巴瘤等在内的多种肿瘤中获得可观的客观缓解率，以上肿瘤所获客观缓解率分别为15%、25%、25%、12%~25%、20%、20%、15%、20%、60%、65%~85%。因为这些缓解持续时间长，且可最终影响患者总生存，因此未来会有许多其他适应证获批。不久的将来，免疫检查点抑制剂会大范围在多种肿瘤治疗中广泛应用，涵盖患者数会暴涨，但对多数临床医生来讲，这类治疗带来的严重免疫相关不良反应irAEs的管理是陌生的。

　　第一步：预防

　　1. 要了解免疫毒性反应谱

　　已报道的抗CTLA4和抗PD1/PD-L1治疗研究中，主要强调肠炎和肺炎，因为发生率和严重程度较高，但其实免疫相关毒性反应可累及几乎所有器官(如图)。

　　包括胃肠道(肠炎、胃炎、胰腺炎和乳糜泻)、肺(肺炎、胸水和结节病)、皮肤(斑状丘疹、白癜风、银屑病和中毒性表皮坏死松解症即Lyell综合征)、内分泌腺体(甲状腺功能异常、垂体炎、肾上腺功能不全和糖尿病)、神经系统(外周神经病变、无菌性脑膜炎、Guillain–Barré 综合征、脑病、脊髓炎、肌无力等)、肝(肝炎)、肾(肉芽肿性间质性肾炎和狼疮样肾小球肾炎)、血液系统(溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少)、肌肉关节(关节炎和肌病)、心脏(心包炎和心肌病)、眼睛(葡萄膜炎、结膜炎、睑炎、视网膜炎、脉络膜炎和眶周肌炎)。主要应关注结肠炎或肺炎。

　　2. 要明确免疫异常的风险因素

　　ICB治疗前，必需明确能引起irAEs的风险因素。

　　(1)免疫系统疾病个人和家族史：询问患者个人和家族中自身免疫性疾病的病史和家族史以及受影响的组织器官;既往免疫治疗中是否发生过免疫异常毒性，后续治疗中要格外关注，甚至可能无法继续治疗。还要注意有无药物外导致免疫异常的原因，如肿瘤浸润、机会性病原体感染、合并用药以及职业毒物暴露史。

　　(2)肿瘤浸润：ICBs引起的免疫浸润增加肿瘤周围炎症，带来基于肿瘤部位的不同毒性反应。医生应筛选有较高肺淋巴管炎或癌性脑脊髓膜炎风险的患者，治疗有效时可出现有症状的呼吸困难或头痛，诊断为间质性肺炎或脑膜炎。这种治疗有效、病情却出现恶化的现象称作局部免疫重建炎症综合征，如果没有其他病灶同时进展，与肿瘤进展的鉴别诊断常较难。

　　(3)机会性病原体感染：慢性感染通过免疫检查点如PD1的表达诱导T细胞耗竭，ICB治疗可重新活化抗病原体免疫反应，因此出现间质性肺浸润可能是肺孢子虫肺炎、急性腹泻可能是急性结肠炎、肉芽肿可能是结核感染、肝酶升高可能是慢性病毒性肝炎。

　　(4)合并用药和职业暴露史：一些药物与自身免疫疾病有关，如抗心律失常药、降压药、抗菌素、抗惊厥药和精神类药物，ICBs可能会使其加重，故应特别关注合并用药。某些职业暴露也与自身免疫疾病相关，如化学产品或矿物粉尘。上述因素不应影响ICB治疗的启用，但应记录在案。

　　3. 患者与医生应知道ICB毒性风险

　　患者与医生应知道ICB毒性与传统肿瘤治疗的毒性不一样，出现新症状或症状加重应立即报告，还应知道免疫治疗毒副反应可以随时发生，甚至是治疗结束后。早期发现治疗免疫异常副作用能降低irAEs的严重性和持续时间。

　　患者要充分了解需尽早诊治的症状和体征：腹泻、便中带血或有粘液、严重腹痛;疲劳、体重下降、恶心、呕吐、口渴或食欲增加、多尿;明显的皮疹、严重搔痒;呼吸困难、咳嗽;头痛、思维混乱、肌力减弱、反应迟钝;关节疼痛或肿胀、肌痛、难以解释的发热、出血综合征和视力明显下降。

　　推荐患者使用“免疫治疗卡片”，记录相关信息，帮助患者能够得到快速及时的治疗。任何新出现的症状或已有症状的恶化均应密切监视，与基线体检、实验室检查和影像学检查结果比较，排除免疫异常原因，以免继续免疫治疗加重症状。

　　根据不良事件的严重程度，决定免疫治疗是暂停还是使用激素，危胁生命的或复发的严重副反应需永久停用治疗;如果需延长激素治疗，患者应接受抗生素预防机会性感染;激素停用时应逐渐减量，至少要持续1个月，快速减量可导致副反应复发或加重，激素减量应根据不同的副反应类型确定;推荐监视随访至少在停止治疗后持续1年。

　　4. 特殊患者情况

　　(1)老年：不推荐剂量调整。

　　(2)肾功和肝功能不全：轻中度肾功不全(肌酐清除率≥30 ml/min)和轻度肝功不全(总胆红素<1.5 ULN)时不推荐剂量调整。

　　(3)怀孕和哺乳：怀孕期间不应使用ICBs，具有生育功能的女性应使用有效的避孕措施，并持续至治疗结束后6个月。

　　(4)自身免疫病患者：患自身免疫疾病可能会因ICBs治疗致疾病加重。但白癜风和内分泌缺陷时，疾病经替代治疗得到控制时，可以使用ICBs。免疫治疗期间患者应接受免疫专科医师的监视随访。

　　(5)慢性感染患者：抗CTLA4或抗PD1治疗HBV或HCV患者肝细胞癌时似乎安全性很好，但暂时的肝酶升高发生更频繁。

　　5. 药物相互作用

　　目前认为激素可能会产生干扰，推荐避免在基线水平使用，但全身激素或其它免疫抑制剂可用于治疗免疫异常毒性。需特别评估患者接受可致自身免疫性疾病药物治疗时，是否免疫异常副反应发生的更频繁，如抗组胺药、NSAIDs、抗生素、抗疟药、抗心律失常药、抗高血压药、他汀类药物、抗惊厥药或精神类药物。

　　第二步：评估

　　1.免疫治疗前

　　癌症患者常常会因既往治疗而留有毒性后遗症状，应进行基线体检、实验室和图像检查，以便治疗中出现异常表现时对比。表1为免疫治疗基线检查列表。

　　2. 免疫治疗期间

　　治疗期间出现新症状或以往症状加重时要进一步评估，并与基线指标比较。TSH和晨尿蛋白每2个月评估一次，除常规肿瘤评估外，缺乏毒性症状时只需影像学常规评估即可。

　　3. 免疫治疗结束后

　　治疗结束第一年每3个月评估一次，以后每6个月评估一次。应关注任何可能与免疫异常毒性相关的症状发生或加重，无症状时不推荐常规影像学检查。

　　4. 药物过量

　　伊匹利姆玛、纳武单抗和帕姆布罗珠单抗的I期临床研究显示，未达到最大可耐受剂量。如果发生药物过量，必需密切监控免疫异常毒性的症状和体征。

　　第三步：检查

　　ICB治疗中出现不良反应，应考虑如下三种情况：疾病进展、意外事件或治疗相关免疫异常毒性。irAEs表现多样且多数发生率较低，可能导致误诊及治疗不充分，发生不良后果;但也不要过度关注irAEs，忽视偶然事件。实际上最频繁发生的不良反应多与疾病进展相关，任何新症状出现既要注意肿瘤有无进展，也要考虑免疫异常毒性。

　　免疫异常毒性可在任何时间发生，纳武单抗大部分免疫异常毒性发生在治疗最初4个月内。riAEs可能引起生化指标缓慢变化，因此要对多个时间点指标进行研究。

　　第四步：治疗

　　1. 免疫相关副反应治疗的关键

　　出现irAE时如下关键点要掌握：密切监视随访、住院/院外观察治疗、治疗症状、免疫治疗暂停或永久终止、激素治疗等相关措施、其它免疫抑制药物、告知患者如何自我评估。

　　2. 激素治疗

　　激素或其他免疫抑制治疗前，应排除感染可能;长期使用免疫抑制药，应予抗生素预防机会性感染;终止激素治疗时应逐渐减量;充足激素治疗下 irAEs症状加重或改善不明显，应与专科专家商讨其它免疫抑制治疗;毒性严重需要另一种免疫抑制药物，患者应接受结核评估。

　　3. 重新开始还是终止免疫治疗?

　　ICBs剂量、持续时间和有效性没有明确相关性，肿瘤治疗反应多可持续，甚至终止治疗时仍持续存在。当怀疑免疫异常毒性时，应延迟免疫治疗，评估症状是否进展，不要担心影响疗效。如果免疫异常毒性得到证实，根据riAEs的严重性决定是暂时还是永久停药。

　　4. 永久停用

　　除了个别例外，如下情况应永久停用免疫治疗：危胁生命(4级)、严重(3级)复发的、中度(2级)但正确治疗下3个月内不缓解。内分泌病可给予激素替代治疗，即便是4级也不需停用免疫治疗。

　　5. 暂时停用

　　暂停免疫治疗后，只有如下情况才考虑重新开始免疫治疗：副作用≤1级且稳定

　　或是返回基线且强的松剂量≤10 mg/d，未使用其它免疫抑制药物。不推荐已批准的3种ICBs减量使用。

　　6.转诊专科治疗

　　免疫异常毒性的治疗经验较少，一旦诊疗出现困难时，就应寻求专科专家小组帮助。除无症状的甲状腺功能减低或1~2级皮疹外，多数毒性的监控随访需要专科专家的协助。

　　第五步：监视随访

　　1. 免疫异常毒性的缓解动力学

　　多数免疫异常毒性，即便是严重毒性，也会因暂时或永久停用免疫治疗、接受免疫抑制治疗而缓解，riAEs缓解的时间变化很大，内分泌功能低下后遗症很常见，需长期替代治疗。

　　2. 免疫抑制治疗对反应率的影响

　　由于免疫抑制作用，糖皮质激素可能会降低免疫治疗有效性，前瞻性研究尚未得出明确结论。

　　3. 免疫抑制药物的并发症

　　难治或严重的免疫异常毒性经常需要延长激素治疗时间，有时还要加用其他免疫抑制剂，发生严重机会性感染的风险增加。推荐激素≥1 mg/kg时使用抗生素预防，复方磺胺甲恶唑400 mg/d，激素<10 mg/d时停用。如果毒性严重需要其它免疫抑制药物时，行结核检查，阳性应给予抗结核预防治疗。

　　结语

　　肿瘤免疫治疗飞速发展中，但治疗ICB免疫异常毒性的经验仅限于临床研究。对于经常发生的轻度毒性如甲状腺功能异常或皮疹在不久的将来即可实现标准化，但其他毒性则需要专科专家协助来治疗这些新型的毒副反应。

(编译 韩洋)

表1免疫治疗基线检查列表