美国临床肿瘤学会(ASCO)评选的2016年度进展(Clinical Cancer Advances 2016)可谓犹抱琵琶半遮面，迟了这许久终于发布。报告指出，过去几年是癌症研究和诊治飞速进展的几年，此次评选的年度进展中，有许多已经特别显著地改善了患者的生存，还有许多进展为未来研究指明了方向。

相比过去，抗肿瘤治疗已经发生了翻天覆地的变化，我们已经不再单纯根据肿瘤类型和分期来治疗肿瘤，在精准医疗时代，我们根据每例患者和肿瘤的基因组表达谱来选择和排除相应治疗，我们对不良反应的管理也更加精细到位。

2015年美国新诊断肿瘤患者170万例，2030年这一数字会增至230万，肿瘤仍是美国头号死因，约60万人死于肿瘤。目前约2/3的美国肿瘤患者诊断侵袭性肿瘤后可生存5年以上，且保有生活质量，而不仅仅是生存。癌症是全球性健康威胁，每10肿瘤例死亡病例中就有7例是在非洲、亚洲和中南美洲，WHO估计到2030年这些肿瘤死亡病例还会增加80%，真正是沉重的负担。

免疫治疗的收获年

过去这一年，可谓免疫治疗大放异彩的一年，没有什么进展比免疫治疗更加吸引眼球了。Nivolumab一年之内拿下7个适应证，许多药企也纷纷加入奋起直追。5年前免疫治疗药物Ipilimumab作为第一种可改善晚期黑色素瘤患者生存的药物而引起轰动，之前晚期黑色素瘤患者生存以月计，新的免疫治疗将生存时间延长至年。而现在更新的直接靶向程序性死亡受体-1(PD-1)和程序性死亡配体-1(PD-L1)的免疫治疗药物显示了更加杰出的疗效，不良反应更少。

人们梦想刺激机体免疫系统杀灭肿瘤已有一个世纪之久，一直未能如愿，要开发出安全有效的免疫疗法，需要对肿瘤生物学和免疫系统有深入的了解和探索。目前的免疫治疗研究方向有两个：第一个是释放机体自然免疫反应对抗肿瘤;二是帮助免疫系统发现并杀伤肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂的机理就是增加对肿瘤的免疫反应。

过度活跃的免疫系统可带来过度的炎症反应和发生自身免疫系统疾病，所以机体会利用免疫检查点分子来控制免疫反应的强度和持续时间，减少对健康组织的损伤，有些肿瘤可产生相同的分子，来遏制机体对抗肿瘤的免疫反应。免疫检查点抑制剂重新释放这些被肿瘤遏制住的免疫系统对肿瘤的攻击。这一机制的免疫疗法已证实在黑色素瘤和肺癌中有明确疗效。第一种获批的这类药物就是伊匹单抗，靶向T细胞表面的CTLA-4，刺激免疫反应杀伤肿瘤细胞。新的药物靶向不同的免疫检查点蛋白PD-1，通过阻止肿瘤细胞结合到免疫细胞的PD-1蛋白，增加机体的抗肿瘤免疫反应。

到2014年就有三种免疫检查点抑制剂药物获FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，这三种药物包括Ipilimumab(伊匹单抗)、Nivolumab(纳武单抗)和Pembrolizumab(帕姆单抗)，这些药物超越了传统治疗，但仍不能治愈黑色素瘤。

2015年研究者们在致力于探讨怎么使三种药物获益最大化。有研究进一步显示联合应用免疫治疗药物能带来更显著的获益，一项临床试验初步结果显示，Ipilimumab和Nivolumab联合免疫疗法的肿瘤缩小比例是Ipilimumab单药的6倍，疗效维持时间也更长。一项入组近千例患者的研究显示，Ipilimumab和Nivolumab联合用药有显著的无进展生存优势。基于这些研究该联合用药获FDA加速批准用于BRAF野生型晚期黑色素瘤患者。

到2015年，临床研究证实免疫治疗对其他难治肿瘤包括晚期肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤和霍奇金淋巴瘤等也有治疗疗效。有些血液系统肿瘤如急性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤及胶质母细胞瘤细胞等免疫治疗也显示出有效的苗头。

2015年3月美国FDA批准Nivolumab治疗含铂两药化疗后进展的鳞癌非小细胞肺癌，另有临床研究显示，Nivolumab在非鳞非小细胞肺癌中也有类似生存获益，有PD-L1高表达患者获益更显著，于是10月，FDA扩大了Nivolumab适应证到非鳞非小细胞肺癌。9月份FDA加速批准了Pembrolizumab治疗晚期PD-L1阳性非小细胞肺癌。另一种免疫检查点抑制剂Atezolizumab也显示了在晚期非小细胞肺癌中有不错的疗效，该药于2015年2月份获得FDA授予对PD-L1阳性非小细胞肺癌的突破性疗法。

除了免疫检查点抑制剂之外，其他免疫疗法也在被积极研究中，如Blinatumomab和CAR T疗法在血液系统肿瘤中取得不错的战绩。肿瘤治疗性疫苗可能可作为胶质母细胞瘤的治疗选择，目前已得到不错的Ⅱ期临床研究证据，Rindopepimut疫苗靶向胶质母细胞瘤特定基因突变EGFRvIII。不同于癌症预防疫苗如HPV疫苗，肿瘤治疗性疫苗是帮助机体免疫系统来杀伤肿瘤。

免疫治疗与传统疗法如化疗和靶向治疗相比，可更长时间控制肿瘤生长，不良反应更少。理论上刺激患者自身免疫系统杀伤肿瘤应该对所有患者都有效，但实际上目前为止的研究均显示，只有小部分患者可从免疫治疗中获益。研究者正努力想办法扩大免疫治疗适用范围，若联合应用免疫治疗药物、免疫治疗药物与传统疗法联合应用，以及更早期开始应用免疫治疗等。

癌症治疗领域进展

2014年10月至2015年10月，FDA共批准了10种抗肿瘤新药，扩大了12种已批药物或设备的适应证，一种新的疫苗。

有一项比较有意思的进展就是针对胶质母细胞瘤这种成人最常见最致命脑瘤，一种不同于其他治疗的名为肿瘤治疗电场(tumor-treatmentfields, TTFs)的装置，患者头部佩戴后通过产生低强度电场可使肿瘤细胞停止生长，此前获批治疗复发胶质母细胞瘤，2015年获FDA扩大适应证治疗初治胶质母细胞瘤。

乳腺癌领域进展包括，卵巢抑制对年轻高危患者效果明显，有望改变临床实践，研究证据支持卵巢抑制联合辅助内分泌治疗作为激素受体阳性绝经前乳腺癌患者的标准治疗，尤其是高危和已接受过化疗。第二个进展就是，芳香化酶抑制剂作为导管原位癌的治疗，推荐ER阳性导管原位癌患者保乳术后接受5年他莫昔芬治疗。第一项比较阿那曲唑与他莫昔芬治疗绝经后导管原位癌的研究显示，阿那曲唑10年无乳腺癌生存率高于他莫昔芬，年龄<60岁患者更明显，子宫内膜癌和血栓发生率更低。

靶向治疗领域进展，2015年FDA批准了两种新的靶向药物，Olaparib治疗晚期卵巢癌和Palbociclib治疗晚期乳腺癌。基于基因水平相通之处，某些靶向药物在新的肿瘤类型中开辟了战场，如Ibrutinib之前获批治疗慢性淋巴细胞白血病，现在发现可治疗华氏巨球蛋白血症;索拉非尼除了治疗肝癌、肾癌和甲状腺癌，还可治疗急性髓性白血病;Cabozantinib除了治疗甲状腺癌，还可治疗晚期肾癌和非小细胞肺癌。一项研究分析，2/3的肺腺癌有致癌性基因改变，提示靶向治疗可能大有用武之地。

CLASSCI研究显示，局部晚期胃癌患者术后接受卡培他滨+奥沙利铂辅助化疗可降低42%的复发风险。两种新获批药物Eribulin和Trabectedin可用于治疗脂肪肉瘤等软组织肉瘤。手术领域，早期口咽癌患者选择性颈部淋巴结清扫有明确益处，直肠癌腹腔镜手术的转归优势获得大样本临床研究证实，早期乳腺癌可接受术后腔内边界刮除术，减少二次手术几率。

癌症预防领域进展

从基因到生活方式到环境，许多因素都能导致癌症发生，全球范围内，慢性感染每年造成2百万癌症发生，最常见四大致癌感染源其中就有HPV感染，与男性女性生殖系癌和越来越多的头颈癌相关。

到目前为止，FDA共批准三种预防宫颈癌的HPV疫苗，分别为Gardasil(默沙东，佳达修)、Cervarix(葛兰素史克，卉妍康)和Gardasil 9(默沙东，佳达修9)。Gardasil在2006年面市，主要针对16和18两种高危HPV亚型和与90%的尖锐湿疣相关的两种低危HPV亚型，Cervarix在2009年获批，也针对HPV-16和HPV-18。这两种疫苗能预防差不多70%的宫颈癌。2014年FDA批准了针对9种高危HPV亚型的Gardasil 9，研究者估计Gardasil 9可预防差不多90%的宫颈癌。

一项2014年的美国免疫接种调查显示，60%的美国青春期女孩和42%的十几岁男孩都接受了三次HPV疫苗接种，不过调查显示有40%的女孩和22%的男孩完全接受了三次接种。美国CDC推荐所有男孩和女孩在11~12岁时接种HPV疫苗，尽管HPV疫苗上市了有十年之久，但接种覆盖率还有待进一步提升。

基于没有哪种疫苗能针对所有高危HPV亚型，接种了HPV疫苗后还是需要接受常规宫颈癌筛查，也还不知道初始接种了HPV疫苗后效果可持续多久或者是否需要加强接种。对已接种人群的更长期的随访结果可以回答是否需再次接种，可能还需要几年才能得到疫苗接种对HPV相关肿瘤发病率和死亡率影响的数据。

(编译 崔珍珍)