美国斯坦福大学医学院的Dean Felsher和德国维尔茨堡大学的Stephanie Casey共同发现，肿瘤相关性基因的表达与位于肿瘤细胞表面、发挥肿瘤免疫逃逸作用的分子有关。（Science. 2016年3月10日在线版）

该项研究显示：Myc（一种肿瘤相关性蛋白）能够直接调控两种具有肿瘤免疫逃逸作用的分子，首次证实了肿瘤发生过程中的两个关键步骤（变异和失调控）之间的关联。Myc蛋白导致促进细胞分裂的蛋白水平提高，同时使肿瘤细胞更易发生免疫逃逸。

Felsher表示：“该研究阐释了原癌基因，如Myc，与免疫逃逸之间紧密的因果关系。”

“不要吃我”和“别找到我”

斯坦福大学Irving Weissman实验室中的研究人员发现，CD47蛋白可作为一种“不要吃我”的信号，使肿瘤细胞逃逸吞噬细胞的攻击。人类几乎所有的肿瘤细胞都会在其表面表达高水平的CD47。目前针对人类各种肿瘤CD47蛋白抗体的研究都尚处于Ⅰ期临床试验中。

另一个蛋白是PD-L1则有“别发现我”的作用，其能够抑制肿瘤患者或自身免疫性疾病患者的免疫系统。此外，正常妊娠期也表达PD-L1。PD-L1蛋白常在人类肿瘤细胞中过表达。美国FDA已经批准一种针对PD-L1的抗体治疗膀胱癌和非小细胞肺癌，同时有研究显示这种抗体治疗多种肿瘤有效。

Myc蛋白的作用一直“可疑”

Felsher等研究Myc蛋白已经十多年。Myc蛋白为一种已知的原癌基因所编码的蛋白。通常，原癌基因在细胞中发挥关键功能，但当其突变或不正确表达时，将会出现强烈的致癌作用。

需要特别指出的是，Felsher等一直在研究“原癌基因依赖”现象，此现象是指肿瘤细胞的蛋白合成完全依赖于原癌基因的表达。那么阻断Myc基因表达就会引起动物肿瘤组织的缩小。

早在2010年，Felsher等就发现，肿瘤缩小现象只会发生在免疫系统完整的动物体内，但其原因尚不明确。他坦言：在他脑海深处，一直认为Myc蛋白和免疫系统之间必然存在联系。

关闭Myc表达会发生什么？

为了明确Myc表达与肿瘤细胞表面CD47和PD-L1水平的关系，Felsher等的研究人为关闭了人类或鼠肿瘤细胞的Myc表达，发现Myc的低表达导致肿瘤细胞表面CD47和PD-L1蛋白水平相应的低表达，这种现象出现在人类和鼠急性淋巴细胞白血病细胞、肝癌细胞以及人类皮肤癌细胞、非小细胞肺癌中。而细胞表面其他免疫调节分子的水平未受到影响。

在来自于数百例肿瘤患者标本的公开基因表达数据库中，研究人员发现Myc表达水平与肝、肾、结肠肿瘤中CD47和PD-L1基因表达水平有很强的相关性。

随后，他们研究了CD47和PD-L1的调控区，发现Myc蛋白高表达与小鼠白血病细胞和人骨肿瘤细胞系中CD47和PD-L1的启动区域直接相关。他们同时证明，这种关联促进了人血细胞系CD47基因的表达。

协同治疗的可能

最后，Felsher等对鼠白血病细胞进行了调控，使之在无需Myc表达的情况下连续表达CD47和PD-L1。结果显示：这些细胞与对照组细胞相比，逃逸吞噬细胞或T细胞免疫监视的能力更强。与Felsher等既往实验不同的是，Myc表达失活后肿瘤细胞未向正常细胞转化。

Felsher表示：“一旦肿瘤细胞表面出现CD47和PD-L1蛋白，即便关闭相关的肿瘤基因，生物有机体也不能产生足够的免疫应答，肿瘤细胞也不会转变为正常细胞。”

研究还显示：将针对Myc表达和针对CD47、PD-L1蛋白的治疗相结合，可能产生协同抗肿瘤作用，使肿瘤生长减缓或停止；同时也使机体免疫系统更容易识别肿瘤细胞。

“肿瘤免疫领域的进展愈发令人兴奋”，Felsher表示，“在许多方面，肿瘤免疫治疗正在发挥作用。但不同瘤种对于免疫治疗的疗效有差异，其原因尚不清晰。我们的研究强调了原癌基因表达和免疫调节间有直接的联系，这些信息可能对患者的治疗有益。”  （编译 李厚伸 审校 刘巍）