希腊研究者Argiris等报告，在晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，在卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗继以贝伐珠单抗维持治疗的基础上添加西妥木单抗(cixutumumab)并未提高疗效，反而增加不良反应。(Ann Oncol. 2017年9月18日在线版)

虽然两个治疗组的总生存期都比既往病例对照研究的结果长，但仍不推荐该药用于NSCLC的进一步治疗。两组患者总生存期的延长可能归因于几个因素，比如入组患者的体能状态较好，以及二线治疗及支持治疗都比E4599研究时代有进步，提示该研究中的总生存期相比历史数据的延长不仅因疗效提高，还受其他相关因素的影响，故此强调了Ⅱ期试验中对照组的价值。

西妥木单抗是胰岛素样生长因子Ⅰ型受体(IGF-1R)的完全人源化IgG1型单克隆抗体，可潜在地逆转耐药并增强化疗的疗效。该项ECOG-ACRIN癌症研究组的Ⅱ期随机对照试验(E3508)入组具有良好体能状态、能使用贝伐珠单抗、Ⅳ期或复发性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，随机分为A、B两组，给予最多6个周期的标准剂量的紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗治疗，并使用贝伐珠单抗维持治疗(CPB)直至疾病进展(A组)或者CPB方案加用西妥木单抗(6 mg/kg，每周方案;B组)。

结果显示，在175例参与随机的患者中，153例符合入组标准被随机分配至A、B两组(A组78例，B组75例)。A组患者的中位无进展生存期为5.8个月，而B组的为7个月(HR=0.92，95%CI 0.65~1.31，P=0.33)。

两组患者的客观缓解率分别为46.2%和58.7%(P=0.15)，中位总生存期分别为16.2个月和16.1个月(P=0.95)。B组3~4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳和血糖升高的发生率更高。

　　(编译 佟笛 审校 金波)

中国医科大学附属第一医院 金波教授述评：

IGF-1R是胰岛素受体家族的成员，在上皮癌细胞的发育、增殖、运动和存活中起关键作用。IGF-1R与胰岛素受体具有广泛的同源性。IGF-1R在细胞表面表达为预先形成的二聚体，并可与两个高亲和力配体结合而活化，包括胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)。

许多临床前和临床研究证实，IGF-1R及其配体IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ在肿瘤的发展、维持及进展中发挥重要作用。人类肿瘤标本的免疫组化分析表明，许多组织类型的肿瘤标本IGF-1R表达阳性。IGF已被证明是各种实体肿瘤(包括肺癌)的有丝分裂原，作用通过IGF-1R介导，信号传导的主要途径是MAPK和PI3K/Akt通路。

IGF-1R信号传导也被证明可以保护肿瘤细胞免受化疗和放射的细胞毒作用，可能是影响肿瘤细胞耐药性的重要因素。抑制IGF-1R信号与化疗联合，在包括顺铂治疗的卵巢癌细胞系、吉西他滨治疗的胰腺癌移植瘤和长春瑞滨治疗的乳腺和非小细胞肺癌移植瘤模型中能增强肿瘤细胞凋亡。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ也可能有助于肿瘤血管发生，这些因素能够诱导肿瘤细胞中的VEG合成。

西妥木单抗或IMC-A12(Imclone，Inc.)是针对IGF-1R的完全人源化IgG1型单克隆抗体，其对IGF-1R具有高亲和力，并且充当IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的配体与之结合，是信号传导的拮抗剂。西妥木单抗不结合或识别人胰岛素受体。在体外实验中，西妥木单抗抑制了乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和结肠癌等细胞系的生长。此外，在包括人结肠、乳腺、肺、胰腺、前列腺和肾癌的异种移植模型中，证明了其对体内肿瘤生长有抑制作用。在西妥木单抗的体内治疗中，观察到了内皮细胞中IGF-1R磷酸化的下调，并且在异种移植模型中测试了西妥木单抗联合化疗(包括紫杉醇，5-氟尿嘧啶，顺铂和伊立替康)的疗效，结果西妥木单抗与许多药物联合能增强对肿瘤的控制。

两项Ⅰ期研究评估了每周或每2周的西妥木单抗在晚期实体瘤患者中的疗效，分别纳入了24例和16例患者。严重不良事件(SAE)并不常见。

本项研究发现西妥木单抗联合治疗组的毒性增加，而不提高疗效。而且类似地，在另外两项晚期NSCLC患者的一线含铂双药化疗联合西妥木单抗的试验中，包括不能使用贝伐珠单抗的ECOG-ACRIN试验中，结果均不尽如人意。

研究结果为阴性的可能原因是该研究在选择患者中排除了不良预后的患者。另外，其实IGF-Ⅰ途径的治疗也需要一些优化的选择因素，而不是所有的患者都可能有效，正如EGFR-TKI的有效人群并不是EGFR高表达者或PD-1/PDL-1单抗的有效人群目前尚不知晓一样，IGF-Ⅰ单克隆抗体的有效人群并没有找到，所以该研究只能给我们一个启示：针对这个药物，可能不能按照没有靶标那样选择治疗人群，至于哪些人群是有效的人群，目前尚不明确。