十年前，美国临床肿瘤学会（ASCO）开始评选年度肿瘤领域研究进展，回顾十年历程，临床肿瘤学还是取得了非常显著的进展，我们见到了肿瘤精准医疗的曙光、拥有了行之有效的肿瘤预防策略、在治疗不良反应方面取得了显著进步等等，患者生存和生活质量均得到非常显著的改善，肿瘤预防方面也颇见成效，1991年到2010年的二十年，美国的肿瘤死亡率下降了20%（从215.1/10万人年降到了171.8/10万人年）。

盘点年度新进展

年度之星：慢性淋巴细胞白血病四药涌现

每年的进展中总有可谓翘楚者，2015年ASCO年度进展中，慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗进展拔得头筹。CLL是最常见的成人白血病，老年人多发（美国平均诊断年龄70岁），去年之前很多患者都没什么治疗选择，现有的药物治疗往往带来严重的甚至威胁生命的不良反应，这些不良反应让体质虚弱及同时有其他并存疾病的老年患者实难承受。

但2014年是CLL治疗领域大放异彩的一年，一年当中就有4种新药涌现，这些药物既非常有效又非常好用。包括两种免疫治疗药物Obinutuzumab（基因泰克/罗氏）和Ofatumumab（奥法木单抗，葛兰素史克），与标准化疗药物苯丁酸氮芥联用可将疾病进展延迟1年。

此前接受标准治疗耐药或复发的CLL患者，新的靶向药物Ibrutinib和Idelalisib，通过靶向控制白血病生长的不同信号通路发挥作用，是有效的CLL治疗药物。这些药物的早期临床试验结果提示，它们有可能改观CLL的治疗，甚至有可能使得临床可摈弃化疗，毕竟化疗的副作用对许多年老CLL患者来讲确难承受。

预防和筛查：治未病是减轻癌症负担之本

据估计，当今每出生的两个人中，就有一个终其一生生会发生肿瘤。美国1/4的死亡是死于肿瘤。尽管治疗上的进步很显著也很重要，但预防是根本。人们可以通过规律性锻炼、保持健康体重、健康膳食、远离烟草和紫外线等生活方式调整来降低患癌风险。

越来越多的研究证据显示，超重或肥胖增加多种肿瘤发病风险，使抗肿瘤治疗更棘手、患者预后更差。肥胖很快已取代烟草成为肿瘤头号可预防病因。1/5的肿瘤相关死亡，肥胖难辞其咎。若照此肥胖趋势发展下去，预计到2030年还会额外有50万例的肿瘤新发病例。研究者正致力于探讨肥胖与肿瘤之间联系的生物学机制，以期有一天可联合生活方式干预来减轻肥胖带来的沉重肿瘤负担。

有些特定药物已被推荐用于某些肿瘤的预防，比如乳腺癌和卵巢癌等。一项入组约4000名高危女性的研究结果显示，阿那曲唑可将5年患乳腺癌风险降低50%。阿那曲唑的不良反应较轻微，尽管关节肌肉痛、潮红和盗汗等发生率高于安慰剂，但心衰和骨折等风险并无升高，也没有他莫昔芬的血栓和内膜癌风险等。

还有一个降低肿瘤死亡率的策略就是筛查，较早发现癌前和癌病变，增加成功治疗和患者生存的机会。目前美国有几种常规肿瘤筛查，包括乳房X线摄影筛查、结肠镜筛查、Pap和人HPV检测（宫颈癌筛查）等。

2013年美国预防服务工作组通过了对当前吸烟者和严重曾吸烟人群的每年低剂量螺旋CT筛查肺癌的决议，之后又进行了完善，推荐对55-80岁的30包年吸烟史、当前吸烟者及戒烟不足15年的人群进行每年筛查。多项研究对筛查的风险获益包括假阳性风险及筛查与戒烟率的关系等进行了探讨。

抗肿瘤治疗领域：层峰叠峦 逶迤绵亘

1.低级别胶质瘤：化疗联合放疗一线治疗疗效卓著

一项入组250例低级别胶质瘤的临床研究结果显示，与单纯放疗相比，PCV方案化疗联合放疗可将患者生存延长5.5年（13.3年 vs. 7.8年），联合化疗将疾病进展延迟10年，单纯放疗延迟4年。

在该项研究结果出现之前，关于化疗用于低级别胶质瘤一线治疗一直存在争议，因为缺乏研究证据支持化疗对这类患者有获益。基于该研究结果，化疗联合放疗有望成为低级别胶质瘤的标准治疗。不过该研究开始于15年之前，更新的药物如替莫唑胺等已取代PCV方案成为晚期胶质瘤治疗选择，因此探讨替莫唑胺等更新药物的研究十分必要。

2.晚期前列腺癌：一线化疗联合ADT有望成为新标准

雄激素剥夺治疗（ADT）从上世纪50年代开始即已成为晚期前列腺癌标准一线治疗，以往化疗只在ADT疾病进展后使用。一项新的研究结果表明，更早应用化疗科显著改善患者转归。

该研究入组790例新诊断转移性前列腺癌患者，发现与单纯ADT相比，一线化疗联合ADT可使患者生存延长10个月。这是第一项显示这类患者生存延长的临床研究，化疗联合ADT有望成为新的标准治疗。

3.耐药非小细胞肺癌：新的靶向药物或带来新契机

靶向治疗已成为非小细胞肺癌（NSCLC）标准治疗，厄洛替尼和阿法替尼是有表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC患者的一线治疗，克唑替尼用于ALK基因重排患者的治疗。三种药物初始都有效，2/3的患者肿瘤出现缩减，然而所有患者会出现耐药，半数患者肿瘤会再次生长，通常不超过1年。两种新的试验性靶向EGFR的药物（AZD9291和CO-1686）及一种靶向ALK的药物有望带来新希望。

半数EGFR突变患者发生一种新的EGFR突变T790M，与EGFR靶向治疗耐药相关。AZD9291和CO-1686靶向T790M突变，治疗的患者中有50%~60%肿瘤出现缩减，更长随访有望观察到生存改善。新的ALK阳性NSCLC二线治疗药物Ceritinib（色瑞替尼）于2014年获批用于接受克唑替尼治疗疾病进展或不耐受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者。色瑞替尼获得的是加速批准，与ALK蛋白结合能力是克唑替尼的20倍，对未接受过克唑替尼治疗的患者也有效。

4.化疗难治的晚期胃癌：第一种药物获批

2014年FDA批准了Ramucirumab（雷莫芦单抗）用于晚期胃癌及胃食管交界部癌的治疗，该药是第一种获FDA批准用于化疗失败后胃癌治疗的药物。这一批准是基于一项355例患者的临床试验数据，该试验是十年来首次显示这类患者有生存获益的研究。与安慰剂组相比，雷莫芦单抗组生存延长（5.2个月 vs. 3.8个月）。雷莫芦单抗属于抗血管生成抑制剂，该药也是第一种单枪匹马闯进胃肠道肿瘤治疗的药物。

5.难治甲状腺癌：乐伐替尼成为新选择

分化型甲状腺癌是最常见甲状腺癌亚型，可接受手术和放射碘治疗，5%~15%的患者对放射碘治疗耐药。一项400例患者的研究显示，新的靶向药物乐伐替尼（Lenvatinib）不失为这类放射碘耐药患者的新的治疗选择。研究显示，乐伐替尼可延迟15个月的疾病进展，2/3的患者肿瘤会出现缩减。

乐伐替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，靶向包括血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板样生长因子受体β、KIT和RET等多个靶点，在肝癌、肺癌、肾癌等肿瘤中的疗效也在探讨中。目前乐伐替尼是放射碘耐药后第二种有效的二线治疗药物（索拉非尼2013年获批）。

6.肿瘤免疫治疗：斩获颇丰的一年

肿瘤免疫治疗通过阻止或延缓肿瘤细胞生长、阻止肿瘤播散到机体其他部位、帮助机体免疫系统杀伤清除肿瘤细胞等发挥作用。已有抗体和细胞为基础的免疫治疗在肿瘤治疗领域露了头角，比如降低了25%的黑色素瘤术后复发风险及延迟了9个月的晚期肺癌疾病进展等战绩斐然，两种新的免疫治疗在儿童和成人急性淋巴细胞白血病治疗领域擂响战鼓。

免疫治疗是晚期黑色素瘤的突破性进展，第一种免疫治疗药物Ipilimumab于2011年获批用于不可切除或已有远处转移的黑色素瘤。近来报告的临床研究显示，Ipilimumab可能对更早期黑色素瘤预防术后复发有效，研究入组950例Ⅲ期黑色素瘤患者，显示Ipilimumab与安慰剂相比可降低25%的复发风险。

作用于免疫检查点的新靶向药物显示疗效显著，PD-1/PD-L1通路成为重要的治疗靶点，阻断该通路可激活肿瘤杀伤性T细胞，靶向PD-1或PD-L1的药物（MK-3475即Pembrolizumab、Nivolumab、MEDI4736等）显示在多种肿瘤中有治疗活性包括肺癌。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种新型免疫治疗，显示在急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞细胞白血病治疗中显示前景。两项小样本研究显示，靶向B细胞表面的CD19抗原的CAR-T细胞治疗可能是复发成人和儿童ALL患者的第一种有效治疗。第一项研究入组16例成人复发或化疗耐药的B细胞ALL患者，给予CD19 CAR T细胞治疗，88%的患者获得完全缓解，包括费城染色体阳性的高危患者。另一项研究探讨了另一种CD19 CAR-T细胞治疗（名为CTL019）用于儿童和成人复发或难治ALL患者的治疗。14/20例患者获得完全缓解，CTL019于2014年7月获得FDA突破性治疗资格。

肿瘤生物学：越深入越从容

对肿瘤发生发展的生物学机制的认识，在过去十年有了长足进步，从发现新的肿瘤相关基因和分子通路到发现新的肿瘤亚型不一而足。对肿瘤生物学和肿瘤与微环境相互作用方面有喜人进展，有望改进肿瘤诊断、促进新的肿瘤治疗药物研发。新的基因学研究发现了新的用于少见难治儿童肿瘤和卵巢癌的治疗的药物。

一项对7000例肿瘤500万基因突变的分析研究或可为多种肿瘤分子基础提供参考。一项对12种肿瘤3500例患者分析研究得到11种分子分型，多数同一组织器官来源的肿瘤有相同的分子基础，不过有1/10的异己，这部分患者的肿瘤分子学与该器官来源的其他患者肿瘤分子学不同。有时不同组织来源的肿瘤有相同的分子分型。比如有些膀胱癌的分子分型与肺癌和头颈部肿瘤相同，提示或许有一天患者可基于分子分型而不是组织来源进行治疗。

检测血中循环肿瘤细胞异常的缩短的雄激素受体的研究，或许可帮助筛选不能从标准内分泌治疗获益的前列腺癌患者。一项入组62例转移性去势抵抗性前列腺癌患者的研究中，研究者检测了恩杂鲁胺或阿比特龙治疗前后缩短的雄激素受体水平，接受两种药物治疗的患者中分别有40%和20%的患者检测到了异常雄激素受体，检测到异常受体的患者较正常受体患者较少从这些药物治疗中获益。

两项动物研究发现特定的肠道菌可能在抗肿瘤治疗中发挥作用，可增强对肿瘤的免疫反应，刺激免疫细胞杀伤肿瘤细胞，作用不局限于肠道而是全身，从而可增加抗肿瘤治疗疗效。第一项研究中，负瘤小鼠接受免疫治疗，起初多数小鼠肿瘤出现缩减，但当给予了抗生素根除了肠道菌后，小鼠就对免疫治疗失去了反应，肿瘤重新开始生长。类似过程在化疗也可见，奥沙利铂疗效在根除了肠道菌后疗效也大大消退。环磷酰胺可破坏肠道上皮，使肠道菌可进入更深的肠道上皮及脾和淋巴结等，刺激肿瘤杀伤性免疫细胞，接受了抗生素的小鼠肿瘤免疫反应显著减弱，肿瘤对环磷酰胺耐药。若这些研究结果在人体试验中得到验证，那么肠道菌可能在肿瘤治疗决策时需纳入考虑了。可能有一天我们可以通过调控肠道微生物来改善对肿瘤免疫增加抗肿瘤治疗疗效。

美国FDA于2014年1月至10月批准的抗肿瘤药物

回顾十年抗癌路

从2005年ASCO首次开始评选肿瘤进展至今十年，FDA共批准了超过60种抗肿瘤药物。对肿瘤生物学认识的深入带来了很多新的分子靶向药物的出现，改观了成千上万难治肿瘤患者的治疗。许多全新的药物不断涌现，抗体型免疫治疗在晚期黑色素瘤之后又在肺癌中唱响战曲，这些新疗法可使这些此前没有有效治疗的肿瘤患者生存得到显著延长，可使肿瘤在完成治疗后数年保持不再生长。

靶向药物的涌现远超过化疗药物，以抗血管生成抑制剂来讲，贝伐珠单抗于2004年获批用于晚期结直肠癌治疗，之后获批用于肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤治疗。此后，其他抗血管生成药物如阿西替尼（Axitinib）、卡博替尼（Cabozantinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼（Vandetanib）、阿柏西普（ziv-aflibercept）等，也已在晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胃肠间质瘤和肉瘤等治疗中显示疗效。

EGFR抑制剂是另一大类靶向药物，吉非替尼于2003年获批用于肺癌治疗，2年后西妥昔单抗获批用于晚期结直肠癌治疗，2006年帕尼单抗（Panitumumab）获批。2008年研究发现有KRAS突变的结直肠癌患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗不敏感，引出了常规检测KRAS突变指导患者选择的问题。2004~2005年，厄洛替尼获批用于NSCLC和胰腺癌的治疗，2013年阿法替尼获批用于EGFR突变NSCLC治疗。

靶向HER2治疗至今已有四种药物，第一种曲妥珠单抗显示联合化疗可显著改善晚期HER2阳性乳腺癌患者生存，2006年曲妥珠单抗获批用于早期HER2阳性乳腺癌降低术后复发风险。临床研究显示双靶向HER2优于曲妥珠单抗单用，于是2012年FDA批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。同年曲妥珠单抗-细胞毒药物耦合药物T-DM1获批，并以其较好的疗效成为HER2阳性乳腺癌优选治疗。拉帕替尼于2007年获批联合芳香化酶抑制剂用于HER2阳性HR阳性转移性乳腺癌治疗。

展望未来10年前景

过去十年，我们在肿瘤临床研究领域取得了显著的进步，未来前景如何？近来在基础和转化研究领域取得的进展让我们得以对未来十年可能为肿瘤治疗带来影响的领域进行展望。

肿瘤干细胞：肿瘤治疗耐药的根源

肿瘤干细胞理论认为患者体内一小撮细胞也就是肿瘤干细胞，是肿瘤发生发展及转移的罪魁，肿瘤干细胞具备自我更新能力和分化生成不同类型肿瘤细胞的能力，它们有特殊蛋白可避免并修复DNA损伤，因此对化疗耐药，这可能是有些肿瘤初始消退后又卷土重来的原因。因此，靶向肿瘤干细胞的治疗对降低复发、预防转移和治疗侵袭性强的肿瘤可能十分有用，对肿瘤干细胞生物学的认识加深奠定了研发出类似治疗的基础。靶向Notch、Hedgehog通路、肿瘤干细胞表面蛋白和肿瘤微环境等治疗领域都已有研究者进行尝试。

更快速便捷更复杂的基因组学方法

二代基因测序等更先进的基因表达谱检测方法为个体化治疗带来推动。二代测序更快速更便宜，人类基因组计划用了13年耗费了130亿美元，用二代测序技术，一个人的全基因组可几天内测序完成，只要5000美金就够。二代测序技术还能发现其他方法不能发现的某些特定类型肿瘤相关基因异常，甚至可用于单个细胞的分子学分析，这使得我们可以深入探讨肿瘤发和发展过程中出现的基因异常。二代测序技术也有望成为得力的诊断工具和辅助个体化治疗。小型的二代测序仪器已进入医院实验室，不过有些技术上、政策上、伦理上和费用上的问题需要在广泛应用前解决。

液体活检：血中游离肿瘤细胞检测

依赖肿瘤活检来决定患者是否适合接受特定靶向治疗时，所取活检是否是有代表性的那些细胞就非常关键了。通常临床上是取活检时收集的肿瘤组织的一薄片进行分子检测，这一薄片组织可能不能代表肿瘤不同区域甚至是大部分肿瘤组织的基因改变情况，这也就是为什么有时候患者检测某些基因突变阳性，但接受相应靶向药物治疗时却呈现耐药。新的方法可能可解决这一难题。

与有创组织活检不同，一种液体活检只需收集几滴血标本，通过先进技术计数和提取游离肿瘤细胞。通常肿瘤会脱落肿瘤细胞到血循环中，肿瘤更大、生长更快者血中游离肿瘤细胞水平更高，这提供了实时、非侵入性的监测肿瘤进展、监测患者疗效的方法，以便及时停止无效的治疗，选择合适患者接受合适的靶向治疗改善转归。尽管该领域研究在积极开展，不过在常规和广泛应用于临床之前还需要在大样本临床研究中进行验证。

纳米技术：小身量本领大

纳米技术是利用纳米大小物质的技术，比如DNA双螺旋是2个纳米宽，流感病毒约100个纳米长，红细胞直径约6000个纳米。纳米技术已走过了过去二十年的发展历程，在肿瘤治疗领域前景喜人。第一种纳米颗粒为基础的肿瘤治疗——纳米紫杉醇，在2005年获批用于乳腺癌治疗，最近又获得了肺癌和胰腺癌的适应证批准。多种纳米技术为基础的治疗已进入临床试验阶段，包括第一种纳米颗粒为载体的基因治疗。

科学家们现在能制造出不同形状（球形、杆状、壳状）和大小的纳米颗粒，可以用不同的材料制造可用于医学用途的纳米颗粒，比如金、碳甚至病毒等。抗肿瘤药物可负载到纳米颗粒上，纳米颗粒表面可包被比如抗体等分子，帮助指引纳米颗粒到达肿瘤细胞，纳米颗粒可处理后仅在到达或进入肿瘤细胞后才释放负载的药物，使得药物只在肿瘤内部发挥作用，减少不良反应等。将纳米颗粒用一种叫PEG的化合物包被后，可防止纳米颗粒被机体免疫系统攻击，延长药物血浆半衰期。有些纳米颗粒可直接被注射入肿瘤中，通过磁场、X线或光激活产生热量杀伤肿瘤细胞。

纳米颗粒可用于肿瘤的早检和诊断，负载了抗体的纳米金颗粒可与血中的肿瘤生物标志物结合，可能不失为一种不甚昂贵的且敏感的检测肿瘤的方法，有可能可在非常早期的时候检出肿瘤。靶向肿瘤的氧化铁纳米颗粒有磁性，可能在影像学检测领域有用武之地，可在MRI扫描时准确靶向肿瘤区域，指导外科医生手术。

大数据时代：带来前所未有的革新

当今几乎所有的肿瘤治疗领域进展，都来自约3%的参与临床试验的患者带来的信息，不过新的IT技术进展为从每例患者身上了解信息提供了可能，大数据分析工具使得从大量医疗记录包括电子病历、基因检测结果等整合分析成为可能，在此基础上帮助医生更好地获得指引对每例患者给予个体化治疗。

致力于这个方向的项目已经在开展，包括ASCO的CancerLinQ等。未来十年这些技术将大大改观肿瘤医疗，提供肿瘤医疗的品质和效率，更好地促进肿瘤研究。