至今，恶性淋巴瘤的病因仍然不清，可能为致病因素与机体之间相互作用，导致不同阶段的淋巴细胞基因突变而发生的异常分化及增殖的结果，与遗传因素、理化因素、生物因素（细菌与病毒）、免疫因素等有关。

1、遗传学异常

大多数恶性淋巴瘤可发现遗传学异常。应用荧光原位杂交（fluorescence? in situ hybridization，FISH ）技术，发现霍奇金淋巴瘤的R-S细胞克隆数值异常。约1/3霍奇金淋巴瘤发现bcl-2重排及新的凋亡抑制因子 Bcl-x(L)，推测它们的异常表达及对凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病因素。此外，p53基因突变也可能与霍奇金淋巴瘤发病有关。

NHL最常见的染色体异常为 t(14;18)(q32;q21)，t(8;14)(q24;q32)。这些异常导致c-myc、bcl-2基因活化，引起细胞的无限增殖或超常表达而发生恶性转化。

2、病毒

目前发现主要与EB病毒、人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒（HTLV）、人类疱疹病毒6型及8型（HHV-6和HHV-8）、人类免疫缺陷病毒（HIV）有关。EBV主要与T/NK细胞淋巴瘤、非特指外周T细胞淋巴瘤、 Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等有关。

3、细菌

1983年，2位澳大利亚学者从一位慢性活动性胃炎患者胃黏膜标本中分离到幽门螺杆菌（Helicobactor pylori，Hp），它是人类第一个认识到的细菌致癌物。世界过半人群感染了这种S形革兰氏阴性菌，如果不治疗，感染将持续终身。Hp感染在许多胃肠道疾病的发病中是关键因素之一。在恶性淋巴瘤中，Hp主要与MALT有关。疾病的发生是Hp与宿主间相互作用的复杂结果。Hp能产生CagA抗原，诱导B细胞在T细胞存在下无限制生长。在疾病早期，B细胞的生长依赖Hp，抗Hp治疗有效。但发生在身体其它部位的MALT并无Hp感染，因此，Hp感染与淋巴瘤的关系有待进一步阐明。

4、物理因素

长期大量辐射可引起淋巴瘤的发生。日本广岛长崎遭受原子弹爆炸后，淋巴瘤的发病率明显增高。

5、化学因素

烷化剂、多环芳香烃等化合物与淋巴瘤发病有关。

6、免疫系统异常

人类免疫系统在淋巴瘤的发病中担负着重要作用。如果免疫系统先天缺陷或后天损害，其淋巴瘤的发病会大大增加。如近年来器官移植后长期应用免疫抑制剂、AIDS的传播、丙型肝炎及某些皮肤病（干燥综合征及红斑狼疮）患者，其淋巴瘤发病率明显增加。