美国纪念斯隆凯·特琳癌症中心Diaz Jr等报告的一项随机、开放标签、Ⅲ期研究(KEYNOTE-177)的最终分析显示，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗继续显示出持久的抗肿瘤活性和更少的治疗相关不良事件，两个治疗组总生存期无显著差异。这些研究结果支持帕博利珠单抗作为微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的有效的一线治疗。(Lancet Oncol. 2022年4月12日在线版)

帕博利珠单抗对新诊断的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的无进展生存期优于化疗。然而，在这个队列患者中，治疗对总生存期的影响尚不清楚。在此，研究者报道了KEYNOTE-177研究的最终总生存分析。

这项随机、开放标签、Ⅲ期研究在23个国家的193个学术医疗中心和医院进行。该研究入组的患者年龄至少18岁，ECOG PS为0或1，且为既往未治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者。

患者被按照1︰1的比例随机分配接受每3周静脉使用帕博利珠单抗200 mg，或根据研究者的选择静脉使用mFOLFOX6(第1天奥沙利铂85 mg/m2，第1天亚叶酸钙400 mg/m2;团注氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天，随后连续输液2天，每天1200 mg/m2，第1~2天)或静脉使用FOLFIRI (伊立替康180 mg/m2，第1天;亚叶酸钙400 mg/m2，第1天;团注氟尿嘧啶400 mg/m2，第1天，随后连续输液2天，每天1200 mg/m2，第1~2天),每2周联合或不联合静脉使用贝伐珠单抗5 mg/kg/2周或静脉使用西妥昔单抗每周(首剂400 mg/m2，之后每剂250 mg/m2)。

在进展后，接受化疗的患者可以交叉使用帕博利珠单抗，最长可达35个治疗周期。共同主要终点是意向治疗人群的总生存期和无进展生存期。KEYNOTE-177在clinicaltrials.gov注册，编号为NCT02563002，患者入组已关闭。

2016年2月11日至2018年2月19日，共筛查了852例患者，其中307例(36%)随机分配帕博利珠单抗组(153)或化疗组(154)。93例(60%)患者从化疗交叉到抗PD-1或抗PD-L1治疗(56例患者交叉到研究中的帕博利珠单抗，37例患者交叉到研究外治疗)。

最终分析时(中位随访44.5个月，IQR为39.7~49.8个月)，帕博利珠单抗组的中位总生存期未达到，化疗组为36.7个月(HR=0.74，95%CI 0.53~1.03，P=0.036)。在总生存期方面，帕博利珠单抗与化疗相比的优势没有得到证明，因为没有达到预先规定的α=0.025的统计学意义。

在这项更新的分析中，帕博利珠单抗组的中位无进展生存期为16.5个月，而化疗组的中位无进展生存期为8.2个月(HR=0.59，95%CI 0.45~0.79)。

帕博利珠单抗组153例患者中有33例(22%)发生3级或以上的治疗相关不良事件，而化疗组143例患者中有95例(66%)发生3级或以上的不良事件。常见的3级或以上的不良事件在帕博利珠单抗组为丙氨酸转氨酶升高、结肠炎、腹泻和疲劳，每种症状3例(2%),化疗组为中性粒细胞计数减少(24例，17%)、中性粒细胞减少(22例，15%)、腹泻(14例，10%)和疲劳(13例，9%)。帕博利珠单抗组25例(16%)患者和化疗组41例(29%)患者发生了研究治疗导致的严重不良事件。未发生归因于帕博利珠单抗的死亡，化疗导致1例肠穿孔死亡。

(编译 段小玲)