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研究发现清除靶向治疗残余耐药癌细胞方法

作者: 来源: 发布时间:2022-06-15

美国杜克大学Ali等研究发现,靶向治疗后存活下来的肿瘤细胞中,存在DNA双链断裂(DSB)和DNA双链断裂修复,这一修复过程依赖于共济失调毛细血管扩张突变(ATM)酶。靶向治疗药物与ATM抑制剂联合使用,可根除体外细胞株和动物模型中存活的残余肿瘤细胞,进而产生更持久的治疗反应。研究成果为临床研发ATM抑制剂与现有靶向治疗方案的整合奠定了理论基础。(Sci Transl Med. 2022, 14: eabc7480. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc7480)

研究者实验发现,脱氧核糖核酸酶抑制因子的低表达导致脱氧核糖核酸酶激活,并随之诱导了DNA双链断裂和ATM的激活,并且caspase的激活和脱氧核糖核酸酶抑制因子的缺失在脱氧核糖核酸酶激活上游起作用。在靶向治疗中存活的细胞可能需要ATM激活来修复靶向治疗暴露引起的DNA双链断裂。EGFR抑制剂治疗后残留的肿瘤细胞,对EGFR抑制剂和ATM抑制剂联合使用仍敏感,这种联合治疗方案可清除在EGFR抑制剂单一治疗后存活的肿瘤细胞。

在EGFR抑制剂治疗后存活的肿瘤细胞中,脱氧核糖核酸酶介导的DNA双链断裂形成对ATM具有合成依赖性,ATM是解决这种DNA损伤的关键激酶。因此,EGFR抑制剂和ATM抑制剂联合使用,可清除在EGFR抑制剂单一疗法下存活的肿瘤细胞,进而抑制耐药性肿瘤细胞的生长。

体外细胞实验已证实,EGFR抑制剂和ATM抑制剂联合使用可抑制耐药性肿瘤细胞的生长。体内异种移植实验发现,单独使用ATM抑制剂对肿瘤生长几乎无影响,EGFR抑制剂在肿瘤产生耐药性之前可抑制肿瘤的生长,ATM抑制剂和EGFR抑制剂联合治疗的小鼠在整个研究期间显示持续肿瘤消退。

研究者使用从肺癌患者肿瘤组织中提取的三种细胞模型,MGH134(来自EGFR突变NSCLC患者且对一线厄洛替尼治疗产生耐药)、MGH1109(来自EGFR突变NSCLC初治患者)、MGH006(来自EML4-ALK变体1突变NSCLC初治患者)进行了验证。结果显示,ATM抑制剂可以抑制在靶向治疗中耐药肿瘤的增长;在MGH134异种移植小鼠中,奥希替尼治疗产生了最初的生长抑制,随后肿瘤进展,而奥希替尼与AZD0156的联合治疗产生了持续的肿瘤消退。

研究者对5例EGFR突变NSCLC患者肿瘤组织进行了免疫组织化学(IHC)染色。结果显示,与接受EGFR抑制剂厄洛替尼治疗前相比,治疗期间肿瘤组织中p-ATM表达明显增加。在接受厄洛替尼治疗的进展性患者肿瘤组织中p-ATM表达显著增加。

研究者分析了MSK-IMPACT临床测序队列数据库中11例接受一线厄洛替尼治疗的患者临床进展时间数据,11例患者同时发生了EGFR突变/厄洛替尼致敏突变和ATM突变。

分析结果显示,与无ATM突变的EGFR突变NSCLC患者相比,伴有ATM功能缺失突变的EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期延长。出现ATM功能丧失突变的肿瘤患者中,厄洛替尼治疗的疾病进展时间(TTP)为17.8个月±10.9个月,而在那些可能存在非功能性ATM突变的肿瘤患者中,TTP为9.0个月±1.9个月;这与未经选择的EGFR突变NSCLC患者接受一线厄洛替尼治疗的多个研究中观察到的8~12个月的临床进展时间一致。

这些研究数据表明,ATM激活发生在EGFR抑制剂治疗后存活的肿瘤细胞中,可能起到肿瘤保护作用。该研究探索了靶向治疗产生耐药性的分子机制,并通过体内外实验进一步验证了ATM抑制剂和靶向药物联合治疗对耐药肿瘤的清除效果,检测了NSCLC患者在靶向前后肿瘤组织中的表达情况,以及ATM功能缺失性突变对靶向药物疗效的影响。研究为临床研发ATM抑制剂与现有靶向治疗方案整合及临床试验设计奠定了理论基础,为临床提供了新的诊疗思路。

(编译 崔忻怡)