中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授/王峰教授团队报告了前瞻性转化研究成果，研究团队基于JUPITER-06研究分析数据，构建了以基因组特征为依据的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)分型，拓宽了晚期食管鳞癌(ESCC)一线 “PD-1抗体+化疗”模式的生物标志物探索方向，为晚期ESCC提供了新的免疫治疗决策手段，有望助力食管癌精准免疫治疗决策。(Cancer Cell. 2023年4月4日在线版)

近年来，多项大型Ⅲ期随机对照研究(KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007)证实了PD-1抗体+化疗模式用于晚期食管癌一线治疗的疗效。其中，JUPITER-06研究数据显示，相比于单纯化疗，特瑞普利单抗(PD-1抗体)联合化疗(紫杉醇+顺铂)一线治疗晚期ESCC患者可显著改善其无进展生存期和总生存期，降低死亡风险达42%。不过该治疗模式存在患者疗效不一，获益提升有限的问题，亟需预测获益患者的有效手段以及可用于联合治疗的增效靶点。

PD-L1表达是PD-1抗体治疗常用的疗效预测指标，但学术界对于PD-L1低表达ESCC患者是否能够从化疗联合PD-1抗体的治疗中获益仍存争议。研究团队前期对JUPITER-06研究开展了基于PD-L1 CPS及TPS表达水平的亚组分析，结果显示PD-L1 CPS或TPS高表达和低表达的患者在化疗基础上联合PD-1抗体治疗均能显著获益。对探究化疗联合PD-1抗体一线治疗晚期ESCC的5项Ⅲ期临床试验进行了荟萃分析，进一步验证了这一结论。PD-L1表达水平作为疗效标志物的应用价值有限，亟需寻求更可靠的疗效标志物。

研究团队发现，通过表征免疫原性预测免疫治疗疗效的肿瘤突变负荷(TMB)和仅考虑克隆性突变的TMB(clonal TMB)均无法有效预测在ESCC化疗联合PD-1抗体的疗效，这可能与其表征肿瘤免疫原性的准确度不足有关。既往研究发现，拷贝数变异和突变事件的发生存在先后关系，其会影响变异肽段和野生型肽段表达的相对丰度，从而影响突变的免疫原性。

研究者根据克隆性突变发生区域的CNA情况对其做出分类，并根据推断的CNA和突变发生的先后关系，进一步将发生在扩增区域的突变区分为CNA-early突变和CNA-late突变(突变基因和野生型基因拷贝数比值<1);将CNA-late突变排除并对剩余的突变数量进行求和，定义为拷贝数变异校正的TMB(CNA-corrected TMB, ccTMB)。结果显示，具有高ccTMB的患者从化疗联合PD-1抗体中的获益显著优于低ccTMB患者，首次证实了优化的免疫原性指标可作为PD-1抗体+化疗模式可靠的疗效标志物。

由于HLA分子对于抗原的呈递效率同样影响肿瘤细胞的免疫原性，研究团队同时分析了HLA基因型和化疗联合PD-1抗体获益的关系，并且发现HLA-B和HLA-Ⅱ的多样性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化疗联合PD-1抗体的正性疗效预测标志物，联合ccTMB可以进一步构成优化的免疫原性指标，提高预测效能。部分基因组致瘤变异已被证实与PD-1抗体单药耐药相关。研究团队通过对显著突变基因和显著发生拷贝数变异的筛选，发现TET2突变，PIK3CA突变，染色体1q21.3区段扩增和染色体22q11.21区段扩增与ESCC患者对化疗联合PD-1抗体耐药相关。

免疫原性和致瘤变异是肿瘤基因组影响免疫治疗获益的两方面因素。为此，研究团队进一步将上述鉴定的免疫原性指标和风险致瘤变异进行了整合，构建了EGIC分型，将免疫原性有利于联合治疗且风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC1型，该型患者在化疗联合PD-1抗体治疗中获益显著，1年生存率超过70%，且生存曲线的拖尾效应明显。将免疫原性有利于联合治疗或风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC2型，该型患者在该联合模式中也有一定的获益。将免疫原性不利于联合治疗或风险致瘤变异阳性的患者定义为EGIC3型，该型患者无法在化疗联合PD-1抗体中取得获益。对于EGIC3型患者，通过联合靶向干预所携带的风险致瘤变异分子事件可能是进一步提高ESCC患者治疗获益的可行策略。

作为首个面向“PD-1抗体+化疗”治疗模式下晚期ESCC免疫治疗的基因组生物标志物探索，该转化研究通过对免疫原性指标的优化和对耐药相关的致瘤变异事件的系统性鉴定及多维度整合，构建了可精准预测化疗背景下PD-1抗体治疗获益的EGIC分型，促进了晚期ESCC免疫治疗的个体化决策。同时，EGIC分型为进一步探索更有效的晚期ESCC免疫—靶向联合治疗策略提供了新方向。

(编译 韩婧)