美国癌症研究协会(AACR)年会上，肝细胞癌(HCC)重磅临床Ⅲ期研究——IMbrave050首次公布期中分析结果：由阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组成的免疫+抗血管联合治疗方案(T+A方案)，可使HCC患者在根治性治疗(手术切除或消融)后的复发、远处转移或死亡风险显著下降28%。这是多年来全球HCC辅助治疗领域，首个报告阳性结果的随机对照、多中心、临床Ⅲ期研究。(摘要号CT003)

根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告(GLOBOCAN)，中国每年新发肝癌超过41万例，因肝癌死亡超过39万例，分别占全球的45%和47%。学界预测到2040年，全球肝癌发病和死亡数将较2020年再上升55%。患者越来越多、疾病负担愈发沉重，但肝癌患者生存率却不见明显提升，我国患者的5年生存率仍只有12.1%。

由于起病隐匿、缺乏灵敏便捷的早期筛查手段，肝癌的早诊较为困难。据国家癌症中心赫捷院士团队最新调查结果，我国肝癌患者仅有约43%在相对早期(AJCC TNM分期Ⅰ~Ⅱ期)确诊，可能符合手术切除、消融或肝移植等根治性治疗的条件。

国内外大量研究数据显示，不管是手术切除还是消融治疗，HCC患者在根治性治疗后5年内的累计复发率都高达50%~70%，大多数复发集中在治疗后2年内，但也有着不容低估的远期复发风险。复发性癌症，治疗往往都较为棘手，不管是再度手术切除还是消融，对复发性HCC的疗效都还不够好。

2020年，T+A方案的关键临床Ⅲ期IMbrave150研究大获成功，成为首个有效延长晚期HCC患者生存的免疫联合治疗方案，真正把HCC带入了免疫治疗的新时代。

T+A方案的两种药物，能在对抗HCC时实现优势互补，HCC免疫微环境有明显的抑制性，髓系来源的免疫抑制细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)等免疫抑制性细胞，以及众多非细胞组分，构成了限制抗肿瘤免疫的一张大网。靶向VEGF通路的贝伐珠单抗等抗血管生成类靶向药物，就是帮助免疫治疗脱困的关键。临床前研究揭示，VEGF是免疫微环境中的关键免疫调节性分子，MDSC、Treg等抑制性细胞亚群都会受到它的影响，这正是抗血管生成类靶向药物与免疫治疗协同增效的主要依据。

HCC的一大特点是肿瘤血供丰富、新生血管众多，但这会使肿瘤微环境处于乏氧状态，利于癌细胞而不利于免疫细胞，也影响治疗药物的递送，靶向VEGF通路使血管正常化，能纠正乏氧状态并改善给药，同样可助力免疫治疗发挥更好的作用，免疫+抗血管联合治疗方案开始被深入探讨。

IMbrave050研究是随机对照、多中心、全球性临床Ⅲ期关键研究，面向根治性治疗后复发风险高的HCC患者群体，研究定义的手术组复发高危特征包括：1)肿瘤大小>5 cm;2)肿瘤个数>3;3)存在微血管或大血管侵犯(门脉侵犯限Vp1/Vp2型);4)病理活检提示肿瘤低分化(3~4级)。

共668例患者在完成根治性切除或消融(消融组复发风险根据肿瘤个数、大小判定)后的12周内，按1∶1比例随机分至T+A方案辅助治疗组或主动监测组(研究开放标签)，T+A方案组辅助治疗为期约1年(17个周期)，并允许主动监测组患者疾病复发后交叉到T+A方案组治疗(系统性治疗或二次切除后辅助治疗)。

研究采用无复发生存期(RFS)作为主要终点，即患者从随机化分组到首次发生HCC局部/区域复发、远处转移或任何原因的死亡事件，也是本次AACR年会公布的主要数据;总生存期(OS)则是次要终点之一。

经独立审查委员会(IRF)评估的RFS数据显示，T+A方案组和主动监测组的12个月RFS率分别为78%和65%，两组的12个月疾病复发率分别为20%和34%，T+A方案辅助治疗使HCC患者的疾病复发、远处转移或死亡风险显著下降了28%(HR=0.72)，研究成功达到阳性结果。当前观察到的RFS获益不仅有重要临床意义，还非常有望转化为OS获益，助力更多患者的长期生存乃至临床治愈。

亚组分析结果显示，各关键亚组患者的获益也与研究整体人群一致，T+A方案的治疗安全性也符合预期，与IMbrave150研究中的T+A方案组较为接近。综合疗效和安全性两方面来看，T+A方案有望成为HCC辅助治疗的新标准，改写国内外临床指南和共识。据悉，T+A方案目前已在全球超过80个国家和地区获批用于治疗晚期不可切除肝细胞癌。

(编译 韩婧)