德国慕尼黑工业大学医学院Ralser等报告的研究显示，幽门螺杆菌感染与肠癌之间存在因果关系，研究揭示了幽门螺杆菌推动肠癌发生发展的潜在机制，这一发现对肠癌的预防有重要意义。(Gut. 2023年4月4日在线版)

据统计，幽门螺杆菌感染世界上半数以上的人口，是胃癌的主要风险因素。越来越多的流行病学数据表明，幽门螺杆菌感染与多种胃外疾病之间存在关联。幽门螺杆菌感染者患结直肠癌风险增加近两倍，高于吸烟、饮酒和BMI与肠癌风险增加之间的关系。

为了弄清楚幽门螺杆菌感染是否与肠癌发生发展之间存在因果关系，及背后的潜在机制，研究团队使用两种结直肠癌小鼠模型(Apc+/min和Apc+/1638N)，并在其胃部接种幽门螺杆菌。

研究发现，与未感染的对照组相比，感染幽门螺杆菌的Apc+/min小鼠小肠和结肠的肿瘤负担增加;感染12周后只有60%的Apc+/min小鼠仍存活。在Apc+/1638N小鼠中也观察到类似的结果，它们在感染后形成的肿瘤数量不仅是对照组的两倍，且肿瘤也更大。这些结果表明，幽门螺杆菌感染确实促进肠癌小鼠模型肠癌的发生和发展。

在对肠癌小鼠模型和野生型小鼠肠道免疫状态进行分析后，研究者发现幽门螺杆菌感染在肠癌和野生小鼠的小肠和结肠中，均诱发幽门螺杆菌特异性的促炎症免疫应答。肠道中CD3+T细胞(总T细胞)水平增加，而起到免疫抑制作用的调节性T细胞(Treg)减少，因为它们都分化成了致病性的Foxp3+IL-17A+T细胞。

为了弄清胃部感染幽门螺杆菌对肠道致癌信号的影响，研究团队评估了幽门螺杆菌感染小鼠肠道上皮细胞基因表达情况的变化，尤其是STAT3和NF-κB等与肠癌启动和发展相关的信号通路。

研究者发现，这两条信号通路在野生型小鼠和肠癌小鼠模型中确实均上调。早先已有研究团队发现肠上皮细胞STAT3通路的激活，会促进淋巴细胞的招募，同时抑制Treg细胞的浸润，佐证了该研究发现。

研究团队评估幽门螺杆菌感染胃部对肠道屏障完整性的影响，发现野生型小鼠和Apc突变型小鼠胃部在感染幽门螺杆菌之后，小肠和结肠中产生黏液的杯状细胞数量减少。提示肠道屏障的完整性受损。

研究者探讨了小鼠胃部感染幽门螺杆菌后肠道微生物群的改变，在对胃部和肠道展开16S RNA测序后，研究者发现感染后幽门螺杆菌在胃部丰度显著增加，而小鼠的肠道中未发现幽门螺杆菌的身影，再次印证了幽门螺杆菌只感染胃部。

与未感染的野生型和Apc突变型小鼠相比，胃部感染幽门螺杆菌的小鼠肠道微生物发生改变。差异分析显示，能分解肠道黏液的Akkermansia spp.和Ruminococcus spp.在感染小鼠的肠道中显著富集。

以上结果提示，胃部感染幽门螺杆菌可激活促癌信号通路，改变肠道免疫状态，破坏肠道屏障的完整性，改变肠道微生物特征，且这种改变与Apc致癌突变无关，无论是肠癌小鼠模型还是正常小鼠，均发生这些改变。

基于无菌小鼠和粪菌移植实验，研究团队证实幽门螺杆菌诱导的肠道微生物变化对肠癌的发展贡献很大。而幽门螺杆菌感染的三联疗法，可让Apc突变型小鼠模型肠癌负担与未感染对照组相当，还可让小鼠肠道免疫环境正常化。

研究者认为这些结果表明，幽门螺杆菌通过塑造肠道免疫应答，诱导肠道微生物群和上皮细胞平衡的深刻变化，直接促进结肠癌的发生。研究者分析了154例人类结肠组织样本的免疫特征发现，与未感染者相比，幽门螺杆菌感染者的结肠表现出更高的CD3+T细胞浸润，结肠上皮中的Treg细胞几乎消失，STAT3阳性上皮细胞数量较多，产生黏液的细胞丢失。这些现象在根除治疗的患者肠道中有所缓解。在幽门螺杆菌阳性患者中，与肠癌相关的Prevotellaceae和Peptostreptococcales的丰度发生改变。

提示幽门螺杆菌感染在小鼠肠道中诱发的免疫、上皮特征和微生物组变化，在人体内也存在，进一步证实了幽门螺杆菌感染和肠癌之间的因果关系。这些结果提示，根除幽门螺杆菌感染，有望成为预防肠癌的新策略。

研究团队虽然观察到了幽门螺杆菌感染对肠道的影响，但并未弄清定植在胃部的幽门螺杆菌如何远程影响肠癌发生。

(编译 韩婧)