研究者分析了3600例真实世界小细胞肺癌活检样本，检测发现了新的频发基因突变，提出了新的基因亚型，或有望未来用于指导小细胞肺癌的精准治疗。(Cancer Discovery, 2023; CD-22-0620.)

由于SCLC患者确诊时大多属于不适合手术的广泛期(ES-SCLC)，对肿瘤进行活检取样并不是临床常规推荐的策略，很大程度上限制了既往基因组层面分析的规模，能手术切除的肿瘤，其特点也与广泛期小细胞肺癌存在差异。

该研究基于基因检测公司Foundation Medicine收集的SCLC患者组织活检样本，以二代测序(NGS)从基因组层面展开全面分析，结合一部分患者的病历资料，评估部分基因变异与临床结局的关系。

该研究新发现的SCLC频发基因突变包括KEAP1突变(突变频率约3%)、TET2突变(约2%)、SMARCA4(约1.5%)突变和ZNF703扩增(2.9%)，新发现的频发基因重排则涉及ETV6、MYCL等基因。

研究纳入患者中607例有病历资料，整体中位总生存期(OS)仅为8个月，若存在染色体4q12区段基因，即KDR(编码VEGFR2)、PDGFRA或KIT基因变异(总体发生频率为1.1%)，患者OS显著较优，KDR和PDGFRA基因变异患者的中位OS长达67.9个月(KIT基因变异患者为24.0个月)。存在APC突变、CCNE1扩增等基因变异，则与SCLC患者的OS相对较差有关。

SCLC极易向脑、骨髓和肝脏等部位发生转移，既往很少有研究分析不同部位转移灶的基因组特点。该研究发现，SCLC脑转移和肾上腺转移的肿瘤突变负荷(TMB)相对最高，且高于肺部原发灶;脑转移灶还更多见PTEN功能缺失突变和RICTOR扩增，提示PI3K/AKT/MTOR通路可能参与SCLC脑转移。

基于对SCLC患者基因组特点的分析，研究者提出了3种新的SCLC分子亚型：无TP53和/或RB1基因变异型;STK11突变型;存在NSCLC常见驱动基因突变型，此类SCLC可能来自发生组织学类型转化的NSCLC。

无TP53和/或RB1基因变异型：大多数SCLC均存在这两个基因的失活基因变异，仅5.5%的患者两个基因同时为野生型，这类患者的中位OS与整体人群并无显著差异，但HPV病毒的检出率明显更高(12.7%，研究整体人群为1.8%)，由于肺部不是HPV的常见感染部位，这可能提示患者的原发肿瘤在其他部位，也符合SCLC为神经内分泌肿瘤的特点。

STK11突变型：该研究中STK11突变检出率为1.7%，患者预后相对较差，且往往合并KRAS、KEAP1等NSCLC中常见的基因突变，提示可能的组织学类型转化。

存在NSCLC常见驱动基因突变型：研究者共发现121例可能由NSCLC转化而来的SCLC，其中107例存在EGFR激活突变，多数为19号外显子缺失突变(68例)，提示此类患者接受靶向治疗后，更可能发生组织学类型转化，但患者预后和基因组特点与新确诊的SCLC差异并不大;此外还有少数SCLC能检出ALK、RET、ROS1等NSCLC可靶向基因的变异。

共41例患者的活检样本同时包括NSCLC和SCLC成分，其中25例能检出共同的驱动基因变异，但部分患者的驱动基因变异发生改变或缺失，还有7例患者不存在共同的基因突变，提示NSCLC和SCLC可能是各自独立发生发展的结果。

这项真实世界、超大样本研究为SCLC精准治疗提供了相当详尽数据，揭示了频发基因突变和基因亚型，也有望为未来药物研发提供参考。

(编译 王宇)