美国西北大学费恩伯格医学院Sonabend等报告的一项剂量递增Ⅰ期试验显示，一种新型颅骨植入式超声设备能够打开血脑屏障，使白蛋白结合型紫杉醇渗透到胶质母细胞瘤患者大脑的病变关键区域。该研究采用低强度脉冲超声联合同步静脉微泡给药(LIPU-MB)技术，给予从40 mg/m2至260 mg/m2的6个剂量水平的白蛋白结合型紫杉醇，在剂量增至215 mg/m2时仍未见剂量限制性毒性。[Lancet Oncol. 2023; 24(5): 509-522.]

该研究于2020年10月至2022年2月招募了17例肿瘤直径≤70 mm、卡氏评分≥70的复发胶质母细胞瘤成人患者(中位57岁，男性占53%，白人占94%)，给予肿瘤切除和超声设备植入，并在植入后3周内开始治疗。

LIPU-MB联合静脉输注白蛋白结合型紫杉醇每3周给药一次，最多6个周期。研究者对40 mg/m2、80 mg/m2、135 mg/m2、175 mg/m2、215 mg/m2和260 mg/m2的剂量水平进行了评估。40~215 mg/m2这5个剂量水平各有1例患者接受治疗，第6个剂量水平(260 mg/m2)有12例患者接受治疗。主要终点为LIPU-MB第一个周期中出现的剂量限制性毒性。

数据截止时，中位随访为11.89个月，所有患者都经历了疾病进展，其中10例死于疾病进展。

在260 mg/m2的剂量水平下，第一个周期中1例发生了3级脑病，被认为是剂量限制性毒性，第二个周期中1例患者发生了2级脑病。当分别接受175 mg/m2和215 mg/m2的较低剂量治疗时，这两例患者的毒性事件消失。该剂量水平的第三个周期中又发生了1例2级外周神经病。

在事后描述性分析中，中位无进展生存期为2.9个月，中位总生存期为11个月。 随着病情的发展，3例因临床状况不佳而未接受额外的治疗，7例接受了额外的肿瘤切除术，10例接受了免疫治疗，5例接受了化疗，12例接受了贝伐珠单抗。

未见与植入装置相关的手术并发症或感染。该研究中未见LIPU-MB所致的进行性神经功能缺陷。与其相关的、最常的事件为：即时而短暂的1~2级头痛(12例);1~2级神经功能缺陷症状，如感觉异常(12%)、面部或肢体无力(24%)、吞咽困难(12%)、构音障碍(12%)、感觉障碍(18%)和视力模糊(29%)。最常见的3~4级治疗中出现的不良事件是中性粒细胞减少症(47%)、白细胞减少症(29%)和高血压(29%)。

超声治疗区域瘤周系列活检显示，紫杉醇的脑组织平均浓度比未经超声处理时高3.7倍(0.139 μM vs. 0.037 μM，P<0.0001)，而卡铂的脑组织平均绝对浓度高5.9倍(5.878 μM vs. 0.991 μM，P=0.0001)。血脑屏障的完整性大多在LIPU-MB后一小时内恢复。 (编译 张云博)