加拿大多伦多大学Nassiri等报告，基因工程溶瘤病毒DNX-2401的瘤内给药后联合使用帕博利珠单抗，可改善复发胶质母细胞瘤患者的生存期和生活质量。(Nat Med. 2023年5月15日在线版)

胶质母细胞瘤患者通常在标准放疗和化疗后经历疾病复发，中位总生存期为6个月。尽管免疫检查点抑制剂改善了其他癌症患者的结局，但复发性胶质母细胞瘤中独特的免疫抑制肿瘤微环境能保护自身免受免疫细胞浸润，这导致其很难采用免疫疗法。DNX-2401是一种被设计成能选择性地靶向和侵入胶质母细胞瘤细胞同时避开正常细胞的感冒病毒。

有Ⅰ期试验显示，DNX-2401单一疗法能有效地诱导癌症细胞死亡，并改变了肿瘤微环境，以增加复发胶质母细胞瘤的T细胞浸润，从而产生抗肿瘤免疫应答。完成治疗后，患者的3年生存率达20%，完全缓解者的肿瘤缩小持续1年以上;且治疗后PD-1检查点表达增加。

该项新的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(CAPTIVE)于2016年9月28日至2019年1月17日在北美13家机构纳入49例中位年龄为53岁的复发性胶质母细胞瘤患者(女性占41%，首次复发占80%)，评估了瘤内给药DNX-2401联合静脉给药帕博利珠单抗的安全性和有效性。其中98%(48例)的患者在活检后接受了1剂DNX-2401的治疗，1周后接受了帕博利珠单抗。主要疗效终点为客观缓解率。

结果显示，随访6个月后，客观缓解5例(10.4%，90%CI 4.2%~20.7%)，肿瘤缩减≥80%者2例;没有达到主要的疗效终点。随访18个月时，2例肿瘤显著缩减者都获得完全缓解，未见疾病进展。12个月总生存率为52.7%(95%CI 40.1%~69.2%)，高于预设的20%的疗效阈值。客观缓解导致更长的生存期(HR=0.20，95%CI 0.05~0.87);联合治疗的临床获益(疾病稳定或更好)率为56.2%。治疗后45、48和60个月，3例仍然存活。

中位总生存期为12.5个月(95%CI 10.7~13.5个月)，至缓解的中位时间为3.0个月，客观缓解者的中位缓解持续时间为9.4个月。在意向性治疗人群中，另22例患者疾病稳定状态持续超过28天。

探索性的基因表达和免疫表型分析显示，在中度炎症肿瘤微环境和中度PD-1表达的患者中，出现客观缓解。

联合治疗的总体耐受性良好，大多数不良事件为1~2级，脑水肿、头痛和疲劳分别有37%、31%和29%，无剂量限制性毒性;达到了主要的安全性终点。发生例数≥1例次的、治疗相关严重不良事件包括脑水肿(16%)、吞咽困难(6%)和偏瘫(6%)。严重脑水肿用短程地塞米松(89%)和/或其他伴随的支持性药物治疗，没有患者需要为严重脑水肿进行手术。

10例患者的样本在治疗后显示出几个免疫检查点水平的升高——包括LAG3、TIGIT和B7-H3，这些蛋白质或可用作潜在的治疗靶点。 (编译 刘雨奇)