美国南加州大学Darst等报告，在前列腺癌患者中，DNA修复和癌症易感基因的种系分析可为更好的疾病管理提供信息，并支持在非侵袭性疾病患者中开展此类基因检测分析，因为在这些基因中携带恶性等位基因的男性可能会发展为更晚期的疾病。（JAMA Oncol. 2023年9月21日在线版） 

为了识别出与侵袭性前列腺癌相关的种系基因，该项两阶段、仅病例组外显子组测序的遗传关联研究自18项国际研究中纳入具有欧洲血统的9185例侵袭性前列腺癌患者（包括6033例前列腺癌死亡者和2397例确认存在转移的患者）和8361例非侵袭性前列腺癌患者。

测序数据包括全外显子组测序、29个DNA修复途径和癌症易感基因的重点部位分析。侵袭性前列腺癌包括：T4期，T3期合并Gleason评分≥8分，转移性前列腺癌或前列腺癌死亡）。非侵袭性前列腺癌包括：T1期或T2期合并Gleason评分≤6分且无已知的复发）。 

结果显示，共纳入17 546例具有欧洲血统的男性患者；侵袭性前列腺癌患者的平均确诊年龄为65.1岁±9.2岁，非侵袭性患者的为63.7岁±8.0岁。2397例侵袭性前列腺癌被证实为原发性或异时性前列腺癌转移，并被作为另一个对照组。尽管可以推测6033例确诊的前列腺癌死亡病例中绝大多数与转移性疾病相关，但仍有相当多的转移性数据缺失。

与侵袭性前列腺癌或转移性前列腺癌相关性最大的证据是在已知的前列腺癌风险基因BRCA2和ATM（P≤1.9×10-6）中存在罕见恶性变异，其次是在NBN（P=1.7×10-4）中的罕见恶性变异。在MSH2、XRCC2和MRE11A中，罕见恶性变异的该相关性可能也有意义（P<0.05）。

有证据表明另5个基因，TP53、RAD51D、BARD1、GEN1和SLX4，罹患侵袭性和非侵袭性前列腺癌的风险更大（OR≥2），但两类患者中这些基因的携带频率差异没有统计学意义。在非侵袭性前列腺癌、侵袭性前列腺癌和转移性前列腺癌患者中，11个候选基因中恶性变异率依次为2.3%、5.6%和7.0%。

HOXB13、CHEK2、EPCAM和BRCA1与侵袭性前列腺癌没有明显的相关性，尽管这些基因被建议纳入转移性疾病患者的基因检测。

研究解读

加拿大英属哥伦比亚大学Wyatt表示，这项最大规模的队列研究针对DNA损伤修复基因，具有匹配结局数据和详细突变状态信息，其结论可指导晚期前列腺癌基因检测二代测序以及临床指南的修订。但若干报告相关性结果的统计效度较弱，这需要更多的病例数据以便确定与罕见基因改变间的关系。不过，他们既没有完全阐明侵袭性前列腺癌中的高外显率种系变异，也没有优化临床遗传学或体细胞检测中基因面板的设计问题。

（编译 王博宇）