美国圣裘德儿童研究医院Radko-Juettner等在一种罕见癌症——横纹肌样瘤中发现，导致癌症发生的抑癌蛋白发生失活变异之后，如果再让一个关键的蛋白失活，竟然可以恢复癌细胞的分化，逆转癌细胞表型，让癌细胞恢复到正常状态。这一发现表明，让癌细胞恢复到正常状态，而不是杀死癌细胞，或许也是一种可行的抗癌疗法。（Nature. 2024, 628: 442-449.）

研究者选定的横纹肌样瘤是研究抑癌蛋白失活癌症的最佳对象。因为抑癌蛋白SMARCB1缺失，是横纹肌样瘤唯一确定的驱动因素。若能以横纹肌样瘤为突破口，找到抑癌蛋白缺失癌症的弱点，或许就能给所有抑癌蛋白缺失驱动的癌症，打造一个寻找潜在治疗药物的范式。

研究思路：既然横纹肌样瘤的抑癌蛋白SMARCB1缺失，看再缺失哪个蛋白会导致癌细胞崩溃。于是，借助CRISPR-Cas9基因编辑技术，研究团队开始了全基因组级别的筛选，结果找到了关键蛋白DCAF5。通过反复验证后，研究者发现，在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5成为癌细胞存活的必要条件。

实际上，围绕DCAF5蛋白的研究已有很多。它可以与一种E3泛素化酶复合物的关键组分相互作用，从而促进蛋白酶体引导的蛋白质降解。简单来说，DCAF5是调节蛋白降解的。

既然在SMARCB1蛋白缺失的情况下，DCAF5的缺失会导致癌细胞的消亡，那DCAF5的存在肯定帮助癌细胞消除了一些对癌细胞不利的蛋白。

研究团队将目光放在SWI/SNF复合物（一种染色质重塑复合物，负责调控基因表达）上。实际上，SMARCB1就是SWI/SNF复合物的重要组成部分，SMARCB1的缺失会导致SWI/SNF复合物发生不完全组装。研究者推测，在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5会促进不完整的SWI/SNF复合物降解；而在DCAF5缺失的情况下，不完整的SWI/SNF复合物会积累，这可能会干扰关键基因的转录，进而对癌细胞产生毒性。

为了验证上述猜想，研究团队通过检测DCAF5缺失的情况下，SWI/SNF复合物亚基及缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平，证实DCAF5的缺失确实会导致缺失SMARCB1的不完整SWI/SNF复合物水平升高，而DCAF5的存在有相反的作用。

不难看出，在SMARCB1失活的情况下，DCAF5确实在调节不完整SWI/SNF复合物的水平。且后续的实验证实，DCAF5直接促进SWI/SNF亚基的泛素化和降解。

那么SMARCB1失活后，不完整的SWI/SNF复合物为何对癌细胞有害？既然SWI/SNF复合物是调控基因表达的，或许得从基因表达的变化入手解决上述问题。研究团队发现，虽然没有SMARCB1的SWI/SNF复合物不完整，但它仍能在一定程度上调控基因的表达；而DCAF5的存在让SWI/SNF复合物彻底丧失了调节基因表达的功能，于是癌症发生。

有意思的是，研究者发现，DCAF5缺失介导的抗癌活性，实际上是在一定程度上恢复了SWI/SNF复合物的功能，通过调节癌细胞的转录组，打通癌细胞的分化通路，最终将癌细胞逆转为正常状态。显然一种针对抑癌蛋白失活驱动癌症的新治疗思路诞生。不过，一个重要的问题需要解决：抑制体内一个正常蛋白的活性，有无毒副作用？

研究团队构建了胚系Dcaf5基因缺失小鼠，至少在12周龄内与同窝对照小鼠没有区别。初步看来，在SMARCB1失活的癌症中，抑制DCAF5的活性可能是可行的。

研究者认为，他们发现了一种全新的合成致“死”机制，这种抗癌思路不杀死靶细胞，而是通过恢复癌细胞的转录组状态，将癌细胞正常化。希望该研究成果能为抑癌基因失活驱动的癌症的治疗另辟蹊径。

（编译 张嘉佳）