新加坡国立大学医院Zhao等报告了迄今最大规模的胃癌腹膜转移基因组、转录组学和肿瘤微环境特征分析研究。（Gastroenterology. 2024年8月13日在线版）

研究通过多组学分析揭示，病情尚在早期的胃癌患者腹膜即存在“转移前微环境”（pre-metastatic niche），符合癌症转移经典的种子-土壤理论，而存在ELF3、CDH1、PIGR等基因突变和微环境特定改变的胃癌原发灶更易导致腹膜转移；此外，通过对腹膜转移灶及周边组织的直接取样分析，研究也找到了腹膜转移的多组学特征和潜在治疗靶点。

不同类型肿瘤转移中，胃癌的腹膜转移较为特殊，与肿瘤远处转移不同，腹膜转移往往被认为是胃癌细胞直接“种植”到了腹膜，腹膜转移患者预后极差（中位生存期3~6个月，5年生存率2%）、治疗棘手，但临床和科研工作者对胃癌腹膜转移知之甚少。

该研究的前瞻队列和横断面队列两部分，前者分析了277例原发性患者的355份样本，而后者则纳入55例胃癌腹膜转移患者的196份样本，专门用于验证分析前瞻性队列得到的初步猜想，且研究纳入患者超过85%是华人，对我国胃癌诊治的参考价值极高；在腹膜转移的发生时间上，56例转移为同时性（发生在确诊胃癌6个月内），61例为异时性。

经过对前瞻性队列患者中位时间长达87个月的随访，共有56例患者发生腹膜转移，生存预后显著不良，而肿瘤体积较大、分期较晚（T分期/N分期）、亚型属TCGA分型的基因组稳定型（GS）或间充质亚型，以及肿瘤微环境整体属于纤维化或免疫富集/纤维化亚型，原发肿瘤存在ELF3、CDH1、PIGR等基因突变，均与腹膜转移风险显著升高有关。

基因集富集分析（GSEA）还揭示，间质浸润能力强、发生上皮-间质转化（EMT）和IL2-STAT5、干扰素-γ等炎症通路显著富集的肿瘤，也有较高的腹膜转移可能性；而肿瘤中有较多的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）、内皮细胞、记忆B细胞、M2型巨噬细胞，以及原发肿瘤间质内有较多的NK细胞、浆细胞、调节性T细胞、肥大细胞和巨噬细胞也是不利因素。

研究者分析腹膜转移与胃癌向其他部位远处转移的差异，以此找到驱动腹膜转移的推手：转录组学、基因通路和细胞术分析显示，EMT和间质浸润能力强化，以及髓系髓样树突状细胞和特定CAF亚群（iCAFs/myCAFs）的富集，都是腹膜转移的独有特征，且与胃癌肝转移相比，腹膜转移灶的胃癌细胞更为间充质样，微环境纤维化也更明显。

在聚焦治疗靶点的基因组学分析中，近年来热度较高的胃癌新靶点，例如CLDN18.2和FGFR2b，在腹膜转移中的表达水平均显著低于原发肿瘤，但腹膜转移也存在NTRK2/3、PIK3CA、TEAD1/2、DKK1、FGFR1、HPSE等基因，以及免疫检查点分子TIM-3的显著高表达（其他免疫检查点并无高表达），可能成为治疗“突破口”。

研究者还评估了接受系统性药物治疗和腹腔内局部化疗前后，腹膜转移的转录组学特点变化，发现在全身免疫治疗+腹腔内化疗后，腹膜转移灶的免疫浸润状态和炎症通路富集发生了明显改善，意味着二者存在协同增效性。

借助对病程不同阶段患者样本的分析，研究者证实早期胃癌患者的腹膜微环境也已发生改变，存在利于癌细胞定植的转移前微环境，且能找到EMT等关键基因通路改变和髓样树突状细胞、CAF等可能对转移有关键作用的细胞亚群，有望提早预测腹膜转移风险。 （编译 崔奕贝）