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依沃西单抗±莱法利单抗一线治疗mCRC研究

作者: 来源: 发布时间:2024-11-06

中山大学附属第六医院邓艳红教授报告了PD-1/VEGF双抗依沃西单抗± CD47单抗莱法利单抗联合FOLFOXIRI一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)研究,该研究将有望改变mCRC一线治疗模式,为该类患者带来全新免疫治疗方案。

PD-1/PD-L1单抗被推荐作为MSI-H/dMMR型mCRC患者的一线治疗,其单药在MSS/pMMR型患者中的疗效表现有限。依沃西单抗是一种靶向PD-1/VEGF的四聚体双特异性抗体,可通过对两条通路的协同抑制产生抗肿瘤作用。莱法利单抗是一种靶向CD47的新型人源化IgG4单克隆抗体,具有与依沃西单抗联合作用时协同增效的潜力。此前一些研究中已经尝试在mCRC的一线标准治疗中增加PD-1/PD-L1单抗,并通过增加肿瘤免疫原性以达到更好的效果。该研究旨在评估依沃西单抗±莱法利单抗联合三联化疗在mCRC患者一线治疗中的疗效和安全性。

Ⅱ期研究,纳入了既往未接受系统治疗、不可切除的复发或转移性CRC,排除了已知为MSI-H/dMMR型的患者。入组患者按1∶1随机分组,接受依沃西单抗+ FOLFOXIRI或依沃西单抗 +莱法利单抗+ FOLFOXIRI 治疗8周期,随后接受依沃西单抗+5-FU/LV ±莱法利单抗直至无法获益、不可耐受的毒性或撤回申请。

研究主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)以及安全性,次要研究终点包括疾病控制率(DCR)、至起效时间(TTR)、总生存期(OS)、持续缓解时间(DoR)与无进展生存期(PFS)。

截至2024年2月,研究总计将40例患者纳入随机化,依沃西单抗组中位随访时间为9.0个月,依沃西单抗 + 莱法利单抗组的中位随访时间为9.6个月。入组患者的中位年龄为58岁,基线时50%的患者的ECOG PS 为1分,两组MSS/pMMR型患者的占比分别为95.5%和100.0%。

疗效方面,依沃西单抗组和依沃西单抗+ 莱法利单抗组的ORR分别为81.8%和88.2%,DCR均为100%。截止数据截止日,两组的中位PFS均未到达,9个月的PFS率分别为81.4%(95%CI 52.1%~93.7%)和86.2%(95%CI 55.0%~96.4%)。

安全性方面,依沃西单抗组和依沃西单抗 + 莱法利单抗组报告的≥3级治疗相关不良反应(TRAE)的发生率分别为54.5%和44.4%,最常见的≥3级TRAE(发生率≥10%)分别为中性粒细胞减少(13.6%和22.2%),白细胞减少(9.1%和16.7%)。

该研究显示,依沃西单抗 ± 莱法利单抗联合FOLFOXIRI方案在r/mCRC的一线治疗中显示了可信的抗肿瘤活性,两组的9个月PFS率分别为81.4%和86.2%,同时,该方案显示了可控的安全性。研究结果支持未来在更大样本量的研究中进一步评估依沃西单抗+ 莱法利单抗联合化疗的方案在r/m CRC一线治疗中的应用。

该研究创新性采用了PD-1/VEGF双抗联合CD47单抗的联合方案,其中,依沃西单抗通过对PD-1/PD-L1和VEGF通路的双重抑制,可以促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤,CD47单抗则通过对CD47的阻断,导致吞噬细胞将肿瘤细胞吞噬。

研究设计时考虑到MSI-H型患者已普遍认为对免疫治疗敏感,因此对已知为MSI-H的患者进行排除,纳入的患者几乎均为MSS/pMMR型。同时,在两组中肝转移患者占比均超过80%,肿瘤负荷较大,BRAF突变患者占比也超过10%,对于这些既往认为预后较差的患者,该研究仍得到优异结果。

该研究中依沃西单抗±莱法利单抗联合化疗方案的ORR可达到80%以上,两组的9个月PFS率均同样超过80%,两组的≥3级TRAE发生率分别为54.5%与44.4%,这些数据均支持进一步探索该联合模式并期待其成功改变临床实践,为MSS/pMMR型mCRC患者带来更高效的一线免疫治疗方案。 (编译 张瑞轩)