瑞士苏黎世分子系统生物学研究所Snijder等通过药物平台筛选发现，沃替西汀作为一种神经活性药物，在体外显示出显著的抗胶质母细胞瘤活性。在小鼠模型中，与化疗单一治疗相比，沃替西汀在与替莫唑胺或洛莫斯汀联合治疗可以将生存期延长20%~30%。（Nat Med. 2024年9月20日在线版）

胶质母细胞瘤是最致命的原发性脑癌，治疗选择极为有限，其进展受多种因素影响，包括遗传因素和肿瘤微环境等。目前唯一批准的一线药物替莫唑胺（TMZ）只能将中位生存期略微延长，急需寻找新的治疗策略。

从胶质母细胞瘤的神经生物学特性入手，探索神经发育相关的标志物、癌细胞与神经回路的关联以及肿瘤微环境中神经递质的调节等，是新的药物研发思路。已获批的神经活性药物（NAD）进入研究者视野，这些药物可穿过血脑屏障并用于其他神经疾病的治疗，或许有可以用于治疗胶质母细胞瘤的。

研究者开发了一种基于图像的离体药物筛选平台PCY，其性能之前已在针对血液恶性肿瘤的研究中得到验证，这是首次在实体瘤药物研发中运用。

借助PCY，研究者们在来自几十例胶质母细胞瘤（GBM）患者的手术样本中测试了67种神经活性药物（NAD），包含获批用于治疗抑郁症、精神分裂症和阿尔茨海默病等神经系统疾病的药物，以及65种抗肿瘤药物，包含细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂和受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂等。

药物响应评估结果显示，13.5%的药物展现了显著的抗肿瘤活性，排名前四种的药物是针对胶质母细胞瘤的抗肿瘤药物：氧化应激诱导剂Elesclomol（排名第 1）、酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（排名2）和普拉替尼（排名4）以及 CDK抑制剂瑞波西利（排名3）。

排名第5的是抗抑郁药沃替西汀，显示出在66.7%的患者样本中具有良好的体外疗效。其他表现亮眼的神经活性药物还包括选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药帕罗西汀（排名15）和氟西汀（排名19），以及抗精神病药布瑞哌唑（排名17）。

研究者构建了一种名为COSTAR的机器学习方法来预测神经活性药物对胶质母细胞瘤的体外疗效。COSTAR利用药物与其靶标之间的生物活性数据分析得出，以上由PCY平台筛选得到的几种神经活性药物主要通过BTG2和AP-1等靶点进行作用，暗示这些通路在胶质母细胞瘤的治疗中可能起到关键作用。

进一步研究深入探讨了沃替西汀治疗胶质母细胞瘤的机制，发现其能够迅速激活钙信号通路，引发一系列的转录反应，显著提高了AP-1因子的表达，AP-1的上调与肿瘤细胞的凋亡密切相关。同时，沃替西汀还通过AP-1的激活促进了BTG1和BTG2等肿瘤抑制基因的表达，从而抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖和生长。更重要的是，沃替西汀不仅直接导致细胞死亡，还通过调控与神经活性相关的基因表达，影响肿瘤的生长和进展。

研究者在两种异种移植胶质母细胞瘤小鼠模型中评估了沃替西汀在体内的抗肿瘤效果。结果显示，沃替西汀在四个独立的试验中表现出一致的抗肿瘤效果，沃替西汀单药治疗能够显著减少小鼠肿瘤大小，经过15天的治疗后肿瘤负荷下降，生存率提高。其抗肿瘤效果与胶质母细胞瘤的标准化疗药物替莫唑胺相当。

当沃替西汀与替莫唑胺或洛莫斯汀联合治疗时，可以获得更多的生存益处，生存期得到进一步延长。与替莫唑胺或洛莫司汀单一治疗相比，与沃替西汀联合治疗可使中位生存期延长20%~30%，25%的小鼠实现长期生存（4/12）。

研究者发现，相较而言，Ki67水平低且没有发生EGFR变异的胶质母细胞瘤患者最不可能从沃替西汀治疗中获益。这一发现为未来的患者分层策略提供了依据，帮助识别哪些患者可能更适合接受沃替西汀治疗，从而优化临床应用。

结果表明，由PCY筛选得到的神经活性药物具有良好的转化潜力，沃替西汀的体外疗效证明其具有成为胶质母细胞瘤临床候选药物的潜力，并且与现有化疗方案联合可以达到更好的效果。 （编译 张俊熙）