美国芝加哥大学何川等研究揭示了TET2突变致癌机制，研究发现为包括肿瘤在内的多种疾病治疗提供了潜在靶点。（Nature. 2024; 634: 986.）

TET甲基胞嘧啶双加氧酶2（由TET2编码）的突变驱动髓系恶性肿瘤的发生和进展。已知TET2缺乏会导致整体染色质打开状态和基因激活，从而导致造血干细胞自我更新异常。

已有研究发现，约60%的成人白血病患者及其他类型肿瘤中有TET2基因突变，TET2突变还被发现增加心脏病、卒中、糖尿病和其他炎症性疾病风险。何川教授为RNA表观遗传学领域先驱，过去十多年里，他开创性地发现细胞的基因表达不仅受DNA修饰和蛋白质修饰的调控，也会被RNA上的可逆性修饰（如RNA甲基化）所调控。迄今为止，RNA上发现的修饰已超过170种，如m5C、m6C、m7G等，这些RNA修饰在肿瘤等多种疾病中发挥重要作用。

TET甲基胞嘧啶双加氧酶（TET1，TET2和TET3）介导DNA 5-甲基胞嘧啶（5mC）的氧化，以调节各种不同生物系统中的基因表达。其中，TET2的独特之处在于它在髓系恶性肿瘤中明显表现出高突变率，在人类癌症中观察到的频繁的IDH突变也被认为主要通过TET2抑制起作用。TET2缺乏导致基因组DNA低甲基化，这表明TET2缺乏引起的功能结果可能主要与其DNA氧化活性无关。

何川教授研究团队在该研究中发现，TET2发生缺陷时实际上影响的也是RNA的甲基化修饰，而不像TET家族过去被发现的经典功能那样作用于DNA甲基化。

TET2在TET酶中也是独一无二的，因为它不与锌指CXXC结构域蛋白CXXC4或CXXC512-14共价连接；TET2和CXXC4/CXXC5之间的相互作用对于TET215结合DNA至关重要。在小鼠胚胎干（mES）细胞中，研究表明TET2与RNA结合蛋白PSPC1结合，介导RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）氧化。其他研究也报道了TET2或果蝇TET同源物对RNA m5C的氧化作用。这些进展促使研究人员通过TET2介导的caRNA m5C氧化来研究潜在的染色质调节。

通过一系列基因编辑和分析技术，研究者发现，TET2编码的TET 甲基胞嘧啶双加氧酶调节染色质相关的逆转录转座子RNA（简称caRNA）发生m5C甲基化的频率，进而影响染色质的开放状态。当逆转录转座子RNA的m5C甲基化得以保留时，它们可被甲基CpG结合结构域蛋白MBD6识别，它可引导组蛋白H2A （H2AK119ub）附近单泛素化的Lys119去泛素化，从而促进染色质开放状态。这在生命早期非常重要，因为此时干细胞需要积极分化为各种类型的细胞，染色质处于较为开放的状态有利于基因表达。

到了成年阶段，TET2通过氧化caRNA的m5C来维持染色质的致密性，但TET2缺失时，导致干细胞中H2AK119ub整体降低，使染色质进一步开放，增加干细胞内的转录，重新打开生长途径——失控的生长最终可能导致肿瘤。

实验结果显示，TET2突变型白血病就是因为造血干细胞内出现了异常基因激活。当研究者在TET2缺失的白血病细胞系中敲除了MBD6，重新加强对染色质可及性状态的控制，发现可抑制肿瘤细胞的生长。在小鼠模型中，敲低MDB6可很大程度上逆转TET2缺失引起的造血缺陷。TET2突变型人白血病依赖于这一基因激活途径，MBD6缺失选择性地阻断TET2突变型白血病细胞的增殖，并在很大程度上逆转小鼠模型中TET2缺失引起的造血缺陷。

研究结果提示，该研究结果揭示了TET2通过逆转录转座子RNA m5C氧化的染色质调控途径，并确定了下游MBD6蛋白作为开发针对TET2突变型恶性肿瘤的特异性治疗的可行靶点。

（编译 王涵曦）