荷兰癌症研究所Faller等研究揭示了癌细胞逃逸免疫系统的一种全新机制，癌细胞可能利用蛋白质工厂核糖体来隐藏自己的踪迹，实现免疫逃逸。细胞内部的核糖体在遇到抗肿瘤免疫反应时，会主动改变自己的类型，让其拥有更多的一种名为P-Stalk的组分，这种变化会加速特定抗原呈递，响应免疫系统。而癌细胞则可能通过降低P-Stalk水平来抑制这类免疫监视机制，从而防止被清除。（Cell. 2024年10月14日在线版）

免疫逃逸是癌细胞的标志之一，当T细胞在执行免疫任务直接杀死肿瘤细胞时，会分泌大量干扰素-γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子。这些炎性细胞因子对免疫系统至关重要，细胞在察觉到周围细胞因子水平异常升高后，会转变成一种警戒状态（alert state），包括提升抗原生成和呈递（APP），从而提高它们对免疫系统的可见性，增加免疫检查点水平。

具有特定功能的核糖体群体的概念已经存在20多年，其中“免疫核糖体”是核糖体的一个假想子集，它选择性地产生抗原肽，对T细胞存活、树突状细胞和B细胞激活非常重要，这表明核糖体可能在免疫监视中发挥未被认识到的作用。研究者发现，这些现象与核糖体脱不开干系。

研究者首先推测存在一种细胞因子诱导的、由核糖体的变化介导的细胞转录后机制。这种细胞因子反应的调节因子对于理解肿瘤患者对癌症免疫疗法的调节和响应至关重要。研究者发现，当细胞收到来自免疫系统的危险信号时，它们的核糖体会发生改变。炎性细胞因子改变了一种核糖体的平衡，这种核糖体有一个灵活的“臂”伸出来，叫做P-stalk，从而更好地向免疫系统展示自己。P-stalk是个向外延伸的五聚体臂，由两个P1蛋白和两个P2蛋白异二聚体通过uL10蛋白连接在核糖体上。

研究者在细胞实验中，向细胞的培养环境中添加了干扰素-γ和干扰素-α，这些细胞因子会迅速使得一些核糖体类型发生变化，增加P-Stalk的水平。P-Stalk是一个特殊的核糖体GTP酶相关中心组分，就像一个从核糖体上伸出的触手，与常规核糖体部分不同，P-Stalk更倾向于翻译与细胞因子反应相关的mRNA，包括翻译一些细胞表面受体分子的跨膜结构域。这一过程实际加速了特定分子呈递到细胞表面，帮助T细胞进行识别，从而增加免疫细胞的杀伤效率。

P-stalk核糖体（PSR）的形成是对与肿瘤免疫相关的细胞因子的反应，在这之中至少有部分是由P-stalk磷酸化介导的。PSR参与了对细胞因子反应至关重要的mRNA的优先翻译——通过更有效地翻译参与细胞因子介导过程的受体分子的跨膜结构域。

研究者发现，面对细胞因子时，核糖体朝着P-Stalk类型（PSR）变化的趋势在各类组织、细胞中都是保守的，证实了PSR功能的重要性。当PSR减少时，细胞总体的APP水平会随之下降。不同的细胞因子也对核糖体有不同的影响，比如干扰素-γ或干扰素-α会使PSR增加，而转化生长因子-β（TGF-β）却会减少PSR，移除核糖体上的P-Stalk。

在PSR丢失的情况下，CD8+ T细胞的识别和杀伤作用均会受到抑制。PSR的缺失会抑制CD8+ T细胞的识别和杀伤，而转化生长因子β（TGF-β）等抑制性细胞因子会阻碍PSR的形成，这些现象证明PSR是多种细胞信号汇聚的中心调控枢纽。因此，PSR是细胞因子暴露后通过翻译调节发生的细胞重塑过程的重要介质。

研究者发现，P-stalk蛋白的下调或PSR的抑制可能是肿瘤细胞避免免疫监视或抵抗免疫治疗的一种机制。这一发现对于癌症治疗意义重大。免疫检查点阻断（ICB）疗法和CAR-T细胞疗法，这些疗法的“核心思想”都是增强免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用，突显了免疫监视在肿瘤控制中的重要性。

当细胞接收到来自免疫系统的危险信号时，它们会改变核糖体的P-stalk，从而更好地向免疫系统展示自己。如果癌细胞可以阻止这一点，就能更好地隐藏自己而不被免疫系统发现。由于P-Stalk的减少会降低免疫细胞的效应功能，癌细胞很可能会选择抑制PSR来实现免疫逃逸。将核糖体的“手臂”缩回后，癌细胞表面便没有那么多的抗原了，免疫细胞将更难察觉到它们的存在。

该研究表明，细胞因子通过调节P-stalk结合重塑核糖体，而P-stalk核糖体（PSR）是警戒状态细胞在细胞因子暴露时所必需的，其结合部分受TGF-β介导的磷酸化调节。PSR选择性地翻译许多细胞因子反应性mRNA，促进免疫系统动员并清除肿瘤组织，这是一种跨组织、癌症类型和物种的基础性机制。这些发现或将促进免疫疗法在未来的发展，提高其在难治性肿瘤中的治疗效果。

（编译 王涵曦）