美国西奈山伊坎医学院Brown等研究首次揭示了卵巢癌抵御免疫治疗的关键机制，卵巢癌细胞可通过分泌IL-4，借助巨噬细胞构建免疫抑制性微环境，且癌细胞的这种调控是相对“短程”的，也解释了在异质性较强的肿瘤中，不同区域的免疫抑制性不尽相同，而针对IL-4信号进行干预则有望增敏卵巢癌免疫治疗。（Cell. 2024年10月25日在线版）

研究发现了两个在卵巢癌中发挥独特作用的外分泌分子，其中趋化因子配体7（CCL7）对卵巢癌生长有着关键影响，它的存在可抑制肿瘤生长，当研究者敲除掉卵巢癌细胞的CCL7基因之后，癌细胞生长明显加速。另一种分子白介素4（IL-4）则可为肿瘤发展出保护性“屏障”，阻止PD-1抑制剂对肿瘤发挥作用。当抗IL-4与抗PD-1疗法同时使用时，卵巢癌能恢复对抗PD-1疗法的响应，肿瘤生长会受到极大抑制。这些发现为未来的卵巢癌治疗提供了全新思路。

近年来，针对PD-1/PD-L1的免疫疗法已被证实可用于治疗黑色素瘤、肺癌等类型肿瘤，但卵巢癌对这类免疫疗法几乎无反应，卵巢癌可谓是为数不多对免疫治疗负隅顽抗的几种类型的肿瘤。临床数据显示，卵巢癌患者对抗PD-1/PD-L1的客观缓解率甚至低于10%。为何卵巢癌能如何顽强地抵抗免疫疗法呢，研究者认为问题很可能出现在肿瘤微环境上。除了癌细胞内部一些蛋白有助于细胞逃避免疫监视，它们分泌到周围环境的分子，比如细胞因子、趋化因子也可以发挥保护作用，甚至彼此之间相互影响。

为了突破既往研究分析卵巢癌异质性，以及细胞因子和趋化因子等外泌因子时的局限性，研究者此次使用了名为Perturb-map的空间功能基因组学分析方法，该方法通过CRISPR/Cas9技术对不同基因进行平行筛选，然后借助各异的荧光标志，在组织空间中将各个基因对应的蛋白表达变化情况同时展示出来。筛选基因的范围并非随意选择，由于巨噬细胞通常在肿瘤微环境中起着促癌的作用，研究者特别关注了癌细胞与巨噬细胞之间通讯相关的基因。结果显示，绝大多数候选基因在缺失情况下，并不会影响卵巢癌的生长过程，但CCL7与IL-4基因丢失后却分别产生了独特的作用。

根据Perturb-map分析结果，那些缺失了CCL7的癌细胞在图谱上出现了高度富集，这表明该趋化因子原本会起着抑制肿瘤生长的作用。进一步，不同癌症阶段的卵巢癌样本也印证了这一现象，随着肿瘤分期的演进，CCL7的表达量会不断下降，并且CCL7水平越低的卵巢癌患者预后往往也要更差。在小鼠模型中，移植了CCL7缺失卵巢癌的小鼠不仅肿瘤长得更快，对PD-1抑制剂治疗也表现出更强的耐药性。

在后续的测试中，研究者尝试探索了缺失哪些基因会反过来促进PD-1抑制剂疗法的敏感程度，结果出乎预料地发现癌细胞IL-4的丢失可以发挥该作用。此前分析结果显示，IL-4缺失并不会影响癌细胞的适应性也不会改变肿瘤生长速度，研究者并未料到其能影响免疫疗法效率。

研究者发现，卵巢癌细胞分泌的IL-4可以操控巨噬细胞将其重编程为免疫抑制的类型，以此降低T细胞的活性。在源源不断的IL-4供给下，巨噬细胞转变成为了一个坚实的屏障，阻挡外来免疫攻击以及抗PD-1疗法的刺激。当抗PD-1与IL-4受体抑制剂联合使用时，肿瘤内部将出现更多具有杀伤性的T细胞，该联合疗法能够显著延长卵巢癌小鼠的生存期。

仅通过阻断IL-4就足以改变肿瘤微环境，让卵巢癌恢复免疫疗法治疗敏感性，研究者表示也很意外，除了小鼠，人类来源的卵巢癌样本也显现高水平IL-4表达，巨噬细胞也有着对应的IL-4特征，因此靶向IL-4的策略或许对卵巢癌患者同样有效。研究者目前正在推动相关临床试验，初步数据显示，IL-4阻断剂dupilumab可改善卵巢癌患者对抗PD-1疗法敏感度，有望成为联合疗法的帮手。

（编译 王涵曦）