日本东京大学Cabral等设计了一款聚合物斗篷，可保护蛋白质复合物的结构稳定性和生理活性，实现体内递送及肿瘤特异性药物释放，在小鼠模型内展现了高效安全的抗肿瘤作用。（J Am Chem Soc. 2024年10月2日在线版）

蛋白质复合物是一类重要的活性分子，通过蛋白质-蛋白质相互作用，在一系列生理过程中发挥关键调节作用，也因此成为极具治疗潜力的候选药物类型。以白介素-15为例，IL-15可促进自然杀伤（NK）细胞和免疫T细胞的活性与增殖，在免疫系统中发挥着关键作用。将IL-15与其受体α（IL-15Rα）结合形成复合物，可以进IL-15向免疫细胞的反式呈递，更高效、持久地激活抗肿瘤免疫。

但要构建稳定的蛋白质复合物并不容易，蛋白质复合物的高级结构主要由非共价的相互作用维持，在复杂的生理环境下并不稳定。研究者致力于开发一种可靠普适的平台化技术，实现蛋白质复合物稳定且可控的体内递送，以提高蛋白质复合物的成药潜力。

为了实现稳定的蛋白质复合物递送，主流研究策略是基于蛋白质工程技术构建融合蛋白。为了实现特定的性质和功能，传统的蛋白质工程需要复杂的结构设计和生产工艺以实现结构优化；对于不同的蛋白，需要开发特定的工程策略以满足具体需求，这些均导致应用成本较高。为实现更经济、普适的蛋白质复合物递送，研究者决定摈弃现有的蛋白质工程策略，在不改变蛋白质结构的情况下提升复合物稳定性，简化设计与生产。

这种新的策略就是给蛋白质复合物披上一件保护性的聚合物斗篷，也就是功能化的嵌段共聚物（block copolymer）。嵌段共聚物是指将至少两种性质不同的聚合物链段连接，由此形成的特殊聚合物。这样的设计可结合不同聚合物的性质与功能。研究者利用嵌段共聚物同时锚定蛋白质复合物的不同亚基，相当于通过聚合物涂层将蛋白质复合物牢牢地包裹起来，保护了蛋白质复合物的稳定性与生理活性。

研究者以IL-15/IL-15Rα复合物（IL-15cx）为例，展示了一款聚合物斗篷——IL-15纳米超激动剂（Nano-SA）的设计方案。使用聚乙二醇，以及与部分被羧基二甲基马来酸酐（CDM）修饰的聚赖氨酸，连接成具有生物相容性的嵌段共聚物。其中，在经过修饰的聚赖氨酸中，CDM通过与IL-15和IL-15Rα形成酰胺键，负责锚定IL-15cx；而聚乙二醇则在与IL-15cx结合之后，起到了对复合物的保护作用。

通过这样的设计，聚合物涂层稳定了IL-15和IL-15Rα的蛋白质-蛋白质相互作用，有效地固定了IL-15cx复合物，并将其与周围环境隔开，为IL-15cx在体内的稳定递送奠定了基础。

将蛋白质复合物稳定地递送至肿瘤所在区域是成功的第一步，但此时还有问题需要解决，那就是实现药物载荷的肿瘤靶向释放。研究者在设计Nano-SA时巧妙地利用了正常环境与肿瘤微环境的pH值差异。Nano-SA可感知酸性的肿瘤微环境，在pH值小于6.5时，CDM与复合物之间的酰胺键断裂，这时IL-15cx脱去了斗篷，从而实现了肿瘤特异性的释放。

研究者接下来在小鼠模型中验证了Nano-SA的功能。静脉注射后，Nano-SA在血液中稳定循环，将IL-15cx完整地递送至肿瘤部位；而在进入肿瘤部位后，Nano-SA选择性地释放了IL-15cx。由此，Nano-SA显著放大了抗肿瘤免疫信号，同时减少了全身脱靶效应。在小鼠结肠癌模型中，Nano-SA实现了强大的免疫治疗效果，在消除肿瘤的同时，未引起免疫相关副作用。实验证实了聚合物涂层在稳定蛋白质复合物、开发创新疗法方面的潜力。

基于IL-15复合体的激动剂已在临床试验中展示出良好的前景。今年4月，美国FDA批准了IL-15超级激动剂Anktiva与卡介苗联合使用，用于治疗对卡介苗无应答且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者。研究者指出，全新Nano-SA系统或将在后续研究中展现良好的临床转化潜力。

研究者正与业界合作，希望将这一技术推进到临床转化阶段。基于Nano-SA在小鼠静脉注射模型中显示的安全性，在未来的临床试验中，研究者或将针对转移性肿瘤，探讨Nano-SA系统在全身性给药方面的优势。同时基于Nano-SA显示与免疫检查点抑制剂的协同作用，未来的临床试验中或将探讨Nano-SA+免疫检查点抑制剂的组合的治疗效果。

研究者指出，除了该研究中选取的IL-15复合体之外，聚合物斗篷系统还可应用到其他的蛋白质中，成为普适的平台化方法。该系统还可在生理条件下保护复合体不受活性分子（如蛋白酶）的降解，并改善其药代动力学性质。这项全新的聚合物系统有望成为一种更经济、普适且可控的蛋白质复合物递送新技术。

（编译 王涵曦）