荷兰癌症研究所Bornes等报告的研究显示，月经周期不同时间段对乳腺癌化疗效果有重要影响，化疗若未在月经周期的恰当时段进行效果或会打折扣，未来临床研究或应利用最佳时机开启治疗以增强疗效。乳腺癌模型小鼠动情期间（可对应人类月经周期黄体期）给予新辅助化疗效果不如在发情期（对应人类月经周期卵泡期）进行化疗。（Nature. 2024年12月4日在线版）

这种差异主要与孕酮等性激素随月经周期变化，而导致的各种全身和局部改变，如上皮-间质转化（EMT）、肿瘤血管直径缩小及巨噬细胞增多等有关。选择在孕酮水平较低的时段进行化疗，在实验中有更好的缩瘤效果。

在正确时段启动首次化疗尤为重要，因化疗毒性可能影响卵巢后续分泌性激素能力，首次化疗对激素状态的影响可能长时间存在，如与化疗耐药相关的巨噬细胞会长期存在，影响后续化疗效果，这些研究发现或对未来乳腺癌的治疗有指导意义。

乳腺组织随月经周期发生形态学改变，但这些改变是否影响乳腺癌治疗未有探讨，研究者对此进行了相关研究。研究者分别在肿瘤模型小鼠动情期和动情间期开始给予化疗，通过标记肿瘤细胞并分析细胞死亡水平发现，无论短期单次治疗还是多次长期治疗，发情期开始化疗显示更好的肿瘤杀伤效果，动情间期开始化疗降低治疗的敏感性。

研究者对小鼠浸润性乳腺癌细胞进行荧光标记，通过活体显微镜检查确认，部分癌细胞克隆扩增和消退，确与小鼠发情周期同步。切除小鼠卵巢破坏发情周期，会破坏这种同步改变。借助其他细胞标记方法（EdU/PHH3），证实乳腺癌细胞增殖水平在发情期与动情间期相比相对较高。

很多化疗药物针对增殖期的肿瘤细胞，发情周期影响乳腺癌化疗效果也就不难理解了。研究者选择新辅助化疗常用药物多柔比星或环磷酰胺，分别在发情期和动情间期用药，实验结果显示，发情期使用化疗杀死更多癌细胞。虽然化疗会打乱绝大多数小鼠的发情周期，但在连续5次化疗后，不同时机使用化疗导致的疗效差异依然存在，且乳腺原发灶和肺转移灶均存在这种差异。

实验数据排除了肿瘤细胞是否表达激素受体的影响，专门设计的小鼠模型证实，肿瘤细胞更易在小鼠动情期间发生间质转化，可部分解释化疗效果不佳。动情期间肿瘤血管直径下降，也影响化疗药物向肿瘤部位的递送。对肿瘤微环境分析显示，动情期间化疗可导致巨噬细胞占比显著增加，将其清除可有效改善化疗效果。

研究者选取荷兰医院回顾性患者队列数据，及一项临床Ⅱ期乳腺癌新辅助化疗临床研究（DIRECT研究）数据，选取治疗前5年内恰有血清激素水平检测结果的患者，根据孕激素水平评估月经周期状态。尽管例数仅55例，但观察到的趋势与小鼠模型中的发现一致。在绝经前HR+/HER2-乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，在孕酮高水平时段（对应动情间期）开始的新辅助化疗，确与治疗效果较差相关，患者的肿瘤缩小幅度较低，更易发生疾病进展。

乳腺癌发病年轻化趋势近年来愈发明显，我国乳腺癌患者确诊高峰年龄40~50岁，很多患者接受化疗时尚未绝经，月经周期对化疗效果的影响也就不容小觑。在周期合适的时段开启化疗或可取得更好疗效，这对患者来说非常重要。只是这些尚需大样本前瞻性临床试验结果予以证实。研究者建议开展大样本临床研究明确月经周期可提高化疗效果的最佳治疗时段。

（编译 张俊熙）