广西医科大学赵永祥、钟莉娉和张坤及广西中医药大学石玮等，在顶刊《细胞》上发表一篇重磅研究，为肿瘤治疗打开了新思路。（Cell. 2025; 188:1119-1136.e23.  ）

研究者开发了一种静脉注射的新型溶瘤病毒疗法，将编码猪α1,3-半乳糖转移酶（α1,3-GT）的基因，整合到新城疫病毒（NDV）中，构建了携带猪 α1,3GT 基因的重组溶瘤新城疫病毒（NDV-GT），静脉注射后，这种病毒能将肿瘤伪装得像猪器官，引发超急性排斥反应，诱骗免疫系统攻击这些肿瘤，从而阻止肿瘤生长，甚至完全清除肿瘤。

NDV-GT在感染癌细胞之后，会表达猪α1,3-半乳糖转移酶，进而合成一种在猪细胞表面富集的糖类αGal，将癌细胞标记为异己——猪细胞，引发超急性排斥反应，致使肿瘤被免疫系统攻击。

在临床前研究中，静脉注射的 NDV-GT 在 CRISPR 介导的原发性肝细胞癌猴模型中显示出强大的肿瘤清除能力。在针对 20 例复发/难治性转移性肿瘤患者的临床试验中，疾病控制率达90.00%，且患者反应持久，未出现严重不良事件和具有临床功能的中和抗体。

溶瘤病毒是一类能选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，同时可激活宿主抗肿瘤免疫反应。现有溶瘤病毒临床应用局限性表现在免疫原性不足，病毒引发免疫反应较弱，难以有效抑制肿瘤生长。溶瘤病毒静脉注射存在安全性问题，可能对正常组织带来损害。病毒可能在体内引发中和性抗体，导致治疗效果减弱。

为解决这些问题，研究者开发了一种基于NDV的基因工程溶瘤病毒NDV-GT，通过将猪源α1,3-半乳糖基转移酶基因（α1,3GT）整合到 NDV 基因组中，构建了NDV-GT 病毒，该病毒能在肿瘤细胞中表达αGal抗原，让免疫系统将肿瘤识别为外来的猪器官，从而触发超急性排斥反应，增强抗肿瘤免疫反应。

研究者在多种肿瘤细胞系（肝癌、卵巢癌、宫颈癌等）和正常细胞系中测试了NDV-GT病毒的感染和溶瘤效果。研究者还通过CRISPR-Cas9 基因编辑技术在食蟹猴中构建了原发性肝癌模型，进一步验证NDV-GT 的体内抗肿瘤效果。

这些临床前研究显示，NDV-GT 具有特异性溶瘤效果，NDV-GT在体外和体内实验中均表现出对肿瘤细胞的特异性杀伤作用，而对正常细胞的影响较小。NDV-GT 能触发超急性排斥反应：NDV-GT感染的肿瘤细胞表达 αGal 抗原，触发超急性排斥反应，导致肿瘤血管栓塞和肿瘤坏死。NDV-GT 能增强免疫反应，不仅直接溶解肿瘤细胞，还通过激活体液和细胞免疫反应，增强了抗肿瘤效果。

在临床前研究基础上，研究者发起一项临床试验，招募了23例难治性肿瘤（包括肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、食管癌、直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤）患者，患者每周接受一次NDV-GT静脉注射，持续8~12周。通过PET-CT、CT、MRI等影像学手段评估肿瘤缩小情况，使用免疫学指标评估患者免疫反应。

临床试验结果显示，NDV-GT 治疗显著增强患者免疫反应，包括T细胞和树突状细胞的激活，及多种细胞因子的分泌。在20例完成治疗的患者中，疾病控制率（DCR）达到 90%，其中1例完全缓解（CR），6 例部分缓解（PR），11 例疾病稳定（SD）。在安全性方面，NDV-GT 治疗未引发严重副作用，患者中和抗体水平虽有轻微上升，但仍在正常范围，不影响治疗效果。

该研究创新性地引入猪源 α1,3GT 基因构建基于NDV的基因工程溶瘤病毒NDV-GT，成功触发超急性排斥反应，显著增强了抗肿瘤免疫反应，克服了现有溶瘤病毒的局限性。临床前和临床试验结果显示，NDV-GT在多种复发/难治性转移性肿瘤中表现出显著的疗效和良好的安全性，具有广泛的临床应用前景，为溶瘤病毒疗法的发展提供了新的思路和技术支持。研究者计划探讨NDV-GT 与其他免疫疗法的联合应用的疗效，以进一步提高肿瘤治疗效果。 （编译 王悦宁）