大连医科大学肿瘤干细胞研究院刘强、彭飞及大连医科大学附属第二医院徐岭植等报告研究显示，心理压力显著降低嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）等肠菌丰度，进而导致短链脂肪酸丁酸含量下降，最终促进乳腺癌细胞往驱动肿瘤发生、转移、耐药和复发的癌症干样细胞发展。（Signal Transduct Target Ther. 2025, 10: 79.）

给模型小鼠补充Akk菌、丁酸盐或高纤维食物，可显著逆转心理压力诱导的肿瘤生长和干性。

研究团队此前即已发现精神压力导致乳腺癌的干性，系统调控机制有待进一步探索。基于已有研究发现压力改变肠道菌群，而肠菌变化也与肿瘤干样状态有关，研究者计划从肠道微生物入手，探讨精神压力导致乳腺癌干性的机制。

研究者基于无菌（GF）小鼠和无特定病原体（SPF）小鼠构建了肿瘤模型，让两组小鼠分别接受慢性束缚应激（CRS）处理或不处理（对照）。在无特定病原体小鼠中，慢性束缚应激处理组的肿瘤比对照组大，干性因子（Nanog和Sox2）表达水平显著升高；在无菌小鼠中，两组肿瘤大小无差异，干性因子亦无差异。提示在精神压力促进肿瘤生长和癌症干样状态的过程中，肠道微生物发挥重要作用。

与对照组相比，慢性束缚应激处理组小鼠粪便样本微生物的α多样性无变化，β多样性则有很大差异。具体到单个细菌，在三种不同的乳腺癌小鼠模型中，均可观察到慢性束缚应激处理小鼠粪便样本中的Akk菌显著减少。通过灌胃补充Akk菌，不仅可消除慢性束缚应激诱导的焦虑样行为，还能抑制肿瘤生长，肿瘤中干性因子表达也被遏制。

研究者分析了几组小鼠体内代谢物变化，尤其是短链脂肪酸（SCFA）。结果发现，慢性束缚应激导致小鼠粪便、肿瘤和血清样本中丁酸水平显著下降，补充Akk菌可提升慢性束缚应激小鼠粪便中丁酸水平。Akk菌的代谢产物中并无丁酸盐，仅有乙酸盐和丙酸盐，提示Akk菌可能调节其他肠菌产生了丁酸盐。

给抗生素处理的小鼠模型灌胃Akk菌，不影响肿瘤生长。元基因组测序结果显示，与单纯慢性束缚应激组相比，灌胃Akk菌的慢性束缚应激小鼠体内Akk菌及产丁酸的肠菌（包括Anaerostipes hadrus、Clostridium butyricum和Roseburia inulinivorans）丰度显著增加。给慢性束缚应激处理的乳腺癌小鼠模型补充丁酸钠（NaBu），可抑制肿瘤生长，干性因子NANOG和SOX2水平增加也被逆转。给小鼠补充有助于丁酸产生的高纤维食物（HFD），也能产生类似效果。

这些研究结果表明，Akk菌、NaBu或高纤维食物，均可显著抑制应激诱导的肿瘤发生、焦虑样行为和癌症的干样特性。

研究结果提示，丁酸盐抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性，进而促进RNA结合蛋白锌指蛋白36（ZFP36）表达。ZFP36与低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）编码基因mRNA结合，并降低其稳定性，导致LRP5水平降低。LRP5是激活干性维持信号通路Wnt/β-catenin关键分子。

也就是说，心理压力降低Akk菌丰度，抑制丁酸产生，导致LRP5水平上升，Wnt/β-catenin通路被激活，最终乳腺癌获得干性；在补充Akk菌或丁酸盐后，LRP5被抑制，下游促癌细胞干性通路也被抑制。

研究者分析乳腺癌患者临床数据发现，焦虑和抑郁评分与患者Akk菌和丁酸水平负相关，与LRP5/β-catenin表达水平正相关。说明上述机制在乳腺癌患者体内也存在。对有心理压力的乳腺癌患者，Akk菌和高纤维食物或是潜在的干预手段。

该研究揭示了精神压力促癌新机制，也为肿瘤的临床治疗提供了新的潜在干预手段。不过，在相关临床研究结果出来前，尚不建议肿瘤患者自行用Akk菌和高纤维食物干预癌症。（编译 王悦宁）