美国纽约大学Guzelsoy等研究发现，肿瘤细胞之间除了竞争彼此还有合作。营养匮乏时，肿瘤细胞会共同设法分解外部的一些寡肽，产生的氨基酸共同享用。肿瘤细胞密度越高越能生产和获得更多营养。或可通过破坏肿瘤细胞的合作机制，另辟蹊径饿死肿瘤细胞，为肿瘤治疗提供新的研究方向。（Nature. 2025年2月19日在线版）

肿瘤细胞的营养物质除了葡萄糖还有谷氨酰胺，此前有研究发现，肿瘤细胞与免疫细胞争夺谷氨酰胺，降低免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。该研究发现，肿瘤细胞会积极摄入谷氨酰胺，这与环境中的细胞数量有关。

研究者在培养皿中添加了不同数量肿瘤细胞，从培养条件中单独移除了谷氨酰胺，尽管低密度（每200微升培养基含10²个细胞）的肿瘤细胞仍能摄取葡萄糖，但会因缺乏谷氨酰胺而逐渐几乎全部死亡，而高密度（每200微升培养基含10⁴个细胞）的肿瘤细胞群则不受影响地继续生长，同样条件下存活率超过90%。提示谷氨酰胺对肿瘤细胞生长的作用是葡萄糖替代不了的，只有较高密度的肿瘤细胞才能克服谷氨酰胺匮乏困境。

进一步分析发现，肿瘤细胞的谷氨酰胺转运与寡肽水平有关，肿瘤细胞分泌的胞外氨基肽酶CNDP2可有效分解寡肽，将细胞外堆积的蛋白质碎片寡肽切割成可用的游离氨基酸，其中即包括谷氨酰胺。释放的氨基酸形成公共资源池，惠及分泌者及邻近肿瘤细胞，供整个肿瘤细胞群摄取保证整体生长。

在群体中未积极参与合作分解寡肽的肿瘤细胞，会逐渐被积极合作的肿瘤细胞孤立，逐渐走向死亡，看来肿瘤细胞内部也不养懒人啊。研究者通过代谢微环境模拟系统（MEMIC）和单细胞追踪技术发现，约12%的CNDP2阴性肿瘤细胞依赖邻近细胞分泌的氨基酸存活。协作型癌细胞在血管稀疏区域形成优势克隆，而非协作型仅存活于血管周围。

基于这些研究发现，研究者提出了一种全新的肿瘤治疗策略——CNDP2靶向疗法。无论通过基因疗法干扰肿瘤细胞CNDP2表达，还是通过CNDP2抑制剂Bestatin在肿瘤微环境中阻断酶活性，肿瘤细胞群体迅速崩溃，肿瘤生长被有效抑制。

动物实验显示，接受氨基肽酶抑制剂Bestatin治疗后，肺癌小鼠肿瘤生长体积缩小63%。携带CNDP2缺陷的癌细胞几乎无法形成肿瘤。敲除CNDP2基因的癌细胞，在体外培养中存活率下降87%（P=3.6×10^-4）。CNDP2基因敲除小鼠的肿瘤发生率仅为对照组的17%。这种策略对正常组织影响非常小，因健康细胞无需依赖类似的协作求得生存。PEG化Bestatin（PEGstatin）因分子量增大（Mr从308.4增至886.5），特异性靶向胞外酶，副作用显著降低。

TCGA数据分析显示，CNDP2在肺癌和乳腺癌等肿瘤中高表达，且与患者生存率负相关。研究发现，Bestatin联合氨基酸限制饮食，可特异性杀伤Keap1突变肿瘤，敏感性提高7.2倍。通过打破肿瘤细胞的协作网络，瓦解其生存联盟，或可能实现群体灭绝效应。未来或可开发CNDP2活性检测试剂盒，用于指导个体化治疗。 

 （编译 王悦宁）