中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立、中国科学院上海营养与健康研究所肖意传等，利用合成生物学技术改造细菌，成功在多种肿瘤小鼠模型中实现高效抗肿瘤治疗，揭示合成细菌抗肿瘤的关键原理——IL-10R迟滞效应，为未来抗肿瘤疗法研发提供了全新思路。（Cell. 2025年2月20日在线版）

合成细菌利用肿瘤内免疫细胞白介素-10受体（IL-10R）表达高，而正常组织内免疫细胞表达低的差异，巧妙实现了“既靶向实体肿瘤，又躲避先天免疫系统，还杀伤肿瘤细胞”的三重目标。这一研究发现不仅阐明了细菌免疫治疗的底层逻辑，也为新一代合成细菌疗法的设计提供了重要指导，是定量合成生物学在生物医药领域应用的一次示范。

肿瘤细菌疗法研究可追溯至19世纪60年代，但当时细菌疗法安全性、可控性及疗效均难以保证，此后几十年细菌疗法研究因其他如放化疗等直接杀伤肿瘤方法的广泛应用而陷入停滞。一直以来，几个关键问题困扰着研究界，细菌如何逃避先天免疫系统的攻击，如何只在肿瘤内激发抗肿瘤免疫，如何确保细菌疗法的安全性等。

近年来，合成生物学领域的发展催生了多种新型抗瘤细菌，为肿瘤免疫治疗开辟了新的研究方向。研究者将定量合成生物学的研究思路应用于细菌治疗肿瘤研究，利用具有靶向定植和抗瘤疗效的合成细菌，定量分析细菌与肿瘤相互作用的关键因素及其互作机制。

研究者首先以沙门氏菌为底盘细胞，构建一种能在肿瘤组织中高效存活并大量增殖、在正常组织内被快速清除的合成菌株。这种合成菌株的基因通路包含两个关键模块：在正常组织中触发自毁的缺氧响应系统，及帮助穿透致密肿瘤基质的李斯特菌溶血素O基因。实验证实，合成细菌在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种疾病动物模型中有较好的治疗效果。

研究者在对多种关键细胞因子进行筛选后发现，在细菌治疗肿瘤的过程中，白介素-10（IL-10）对于细菌发挥疗效至关重要。进一步通过定量研究发现，IL-10R在肿瘤中的CD8+ T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞中高表达，且这种特性对于肿瘤内的免疫细胞在细菌介导下发挥各自作用不可或缺。相反，正常组织中免疫细胞的IL-10R水平低，细菌与这些免疫细胞的相互作用与肿瘤中的不同，且细菌很快被中性粒细胞清除。

结合数学模型与定量实验揭示了一种此前未知的免疫调控机制——IL-10R的“迟滞效应”。当免疫细胞接受高浓度IL-10刺激时，IL-10结合受体激活STAT3蛋白，后者直接结合IL-10R启动子，从而形成IL-10/IL-10R正反馈。由于迟滞效应的存在，即便后续IL-10浓度降低，受体仍维持高表达，形成一种记忆效应。这种滞后性揭示了肿瘤内CD8+ T细胞、巨噬细胞等免疫细胞高表达IL-10R背后的分子原理。

合成细菌通过双重途径协调免疫反应。一方面，这些细菌通过结合Toll样受体4（TLR4）信号刺激肿瘤相关巨噬细胞分泌IL-10，唤醒肿瘤内组织驻留记忆CD8+ T细胞（CD8+ TRM cell），恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。在细菌治疗肿瘤的过程中，IL-10能降低肿瘤相关中性粒细胞（TAN）运动能力，从而减缓其对瘤内细菌的清除。

研究发现，细菌并非通过传统认为的趋化靶向肿瘤，而是在肿瘤和正常组织中的差异化生长造成的肿瘤“靶向”。这些结果显示了细菌在靶向实体瘤的同时，既能逃避免疫，还能杀伤肿瘤的关键机制。该研究回答了“为何细菌能激活‘抗瘤免疫’，同时逃避‘抗菌免疫’”这一长久困扰细菌治疗肿瘤领域的关键问题。

 （编译 王悦宁）