蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗相关心脏毒性问题，是持续争议和关注的焦点。(J Natl Cancer Inst 2013，105: 835-836)

美国FDA自1998年批准曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌以来，该药获得广泛认可，因其可延长HER2阳性乳腺癌患者(占所有乳腺癌患者尤其是的20%~30%)的生存降低复发，尤其是与化疗联用时。但到了2001年，一项临床研究显示，曲妥珠单抗联合蒽环类药物(和环磷酰胺)治疗，有显著的心脏毒性，严重心衰发生率为27%，曲妥珠单抗联合紫杉醇组该比例为13%，仅接受蒽环类药物治疗的患者严重心衰发生率不到7%(Slamon 2001, New Engl J Med)。

人们知道蒽环类药物有心脏毒性已经有35年之久了，这类药物治疗可带来5倍的慢性心衰或左室射血分数降低风险。尽管研究者探索了多种减少心脏毒性的方法，包括延长输注时间、序贯给药、限制蒽环类药物的累积剂量等，新的研究显示，心脏毒性问题远比想象得要棘手。2012年晚些时候发布的两项研究显示，曲妥珠单抗联合蒽环类药物治疗增加心衰或心肌病风险，然而还有一项亚牛观察了接受蒽环类药物多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇联合或不联合曲妥珠单抗治疗，观察7年，发现心衰发生风险并无显著升高。

尽管许多抗肿瘤药物有不同程度的心脏毒性，但大家注意力多集中在蒽环类药物，尤其是多柔比星，还有就是曲妥珠单抗。这些新的研究以及老的报道，让肿瘤科医生有了更多的顾虑和分歧，有些医生开始用紫杉类药物替代蒽环类药物，尤其是辅助治疗时，以及对年老的有心血管疾病的患者。不过MD Anderson研究者表示，在该中心应坚持应用蒽环类药物。

有研究者认为，2008年《J ClinOncol.》杂志发表的一项研究显示，蒽环类药物(联合或部联合曲妥珠单抗)的心脏毒性风险还是被低估了的。也还没有比较好的有长期随访的研究证实紫杉类药物就一定有更好的安全性和相似的转归获益。这些药物的心脏毒性风险也随不同治疗方案而有所差异，也与患者的疾病特征、并存疾病、总体健康状况和喜好等相关，因此个体患者治疗药物选择上还是有一定回旋余地的。

三项研究

第一项研究由耶鲁大学 Jersey Chen主导，研究显示，接受两种药物治疗的年老早期乳腺癌患者，心衰发生率还是高于已以往报道的。研究者分析了监测、流行病学及最终结果(SEER)数据库资料，分析显示，接受曲妥珠单抗治疗、曲妥珠单抗+蒽环类药物治疗和未接受辅助治疗患者的心衰发生率分别为32.1%、41.9%、18.1%，联合曲妥珠单抗分别增加心衰的1年、2年、3年发生率12.1、17.9和21.7。

第二项研究是人群为基础的临床实践资料回顾性分析，纳入12500例浸润性乳腺癌患者，分析发现，与化疗或仅蒽环类药物辅助治疗相比，曲妥珠单抗治疗或曲妥珠单抗联合蒽环类药物治疗有较高的心衰风险，该风险随年龄增加(JNCI, 2012)。65岁以下患者人群中蒽环类药物相关的心脏毒性与随机临床研究中观察到的类似，但曲妥珠单抗相关的心脏毒性风险要高于以往报道。多数入组临床研究的患者基本状况良好，并存疾病较少，心脏毒性风险是较低的，蒽环类药物增加2%的风险，曲妥珠单抗增加4%。

第三项研究是一项随访7年的Ⅲ期临床研究NSABP B-31研究，入组的是更年轻和健康状况更好的患者人群。研究显示，只有接受曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合蒽环类药物治疗的患者有心脏毒性风险增加，远期心衰较少见(J CinOncol. 2012)。前两项研究是回顾性研究，有局限性，实际上临床实践中并未见到那么高的心衰发生率，联合治疗是对患者生存和降低复发有积极作用的。在用紫杉类药物替代蒽环类药物之前，需要开展更多的研究，射血分数评估应在治疗开始前进行。

预期风险及应对

蒽环类药物和曲妥珠单抗对心脏有协同破坏作用，但作用机制不同，因此两种药物的风险和损害是可以矫正的。蒽环类药物主要带来不可逆的剂量依赖的心肌细胞死亡，这随时间而累积，需要几个月周至几年来修复，但早期发现就还是可逆转的。蒽环类药物心脏损伤的危险因素包括此前应用过这类药物、高血压和年龄。

在应用蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗前、治疗期间和治疗后进行心脏功能监测，可帮助早期检测到损伤，及时调整策略，不过这一点也争议颇多，临床实践差异很大。对无风险或低风险的接受4~5周期多柔比星治疗的患者进行监测，可帮助检出无症状的心脏收缩功能下降。右丙亚胺可用于应对蒽环类药物诱导的心脏毒性，其他心脏保护药物包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和他汀等。

研究者相信，曲妥珠单抗可影响心肌细胞修复机制，与治疗累积剂量无关，与治疗周期数相关，表现为无症状左室射血分数降低，比蒽环类药物的损伤更好修复。与蒽环类药物序贯应用，尤其是隔3个月以后再用，可较同时应用或紧接着用损伤更小。超声心动可作为检测无症状损伤和评估心脏保护剂疗效的手段。生物标志物比如心脏肌钙蛋白或可用于预测和及早检测化疗诱导损伤。综上，这些药物还是可以延长患者生存的，只是有这些可能的风险，应用的时候需要引起注意。(编译 王媛)