既往文献报道，成人肝细胞的癌胚基因通常是沉默的，通过多种细胞途径促使肝细胞肝癌(HCC)的发生。SALL4阳性的肿瘤组织过表达的基因与肿瘤增殖转移密切相关。临床前实验研究提示，通过阻断该基因释放一种抑癌基因的抑制剂，可以阻断肿瘤的形成。

新加坡癌症科学研究所Daniel G. Tenen等在《新英格兰医学杂志》上发表的最新结果证实，SALL4是预后差的高度恶性HCC 亚型的生物标志物及基因突变肝癌患者潜在治疗靶点，健康成人肝脏SALL4的表达缺失可增强其以SALL4作为肝癌治疗靶点的药物治疗效果。(N Engl J Med 2013; 368:2266-2276)

SALL4在维持胚胎干细胞多能性和自我更新能力上具有重要作用。临床前模型实验提示，SALL4在发育过程中表达逐渐下降，成年后沉默不表达。已发现SALL4在白血病和包括肝癌在内的多种实体瘤中表达。

一项在小鼠胚胎肝脏中观察SALL4表达的实验提出以下假说：SALL4在成人肝癌中与不良预后、逆向分化关系十分密切，但并未在人肝脏实验中进行验证。于是Tenen等比较了179例手术切除肝细胞肝癌标本及配对正常标本中的SALL4表达情况，结果发现，55.6%肝癌标本SALL4阳性表达，与正常组织相比，肿瘤组织SALL4显著高表达(P<0.001)。

通过基因表达微阵列分析，研究者发现几类SALL4表达上调的肝细胞肝癌患者群体。从另一机构数据对228对配对HCC和非肿瘤肝脏标本的分析发现SALL4显著表达差异(P<0.001)。研究者对10个HCC细胞系SALL4表达进行PCR分析，发现不同细胞系中均有SALL4的表达但表达水平不尽相同。两株未转化HCC细胞系无SALL4表达。

为证明SALL4的临床意义，Tenen及其团队又对两组独立的HCC标本进行了临床病理分析。分析发现，两组标本均提示SALL4的较高表达与更差的预后(如生存率P值两组分别为P=0.02 和 P=0.002)是相关的。SALL4基因阳性表达的HCC患者分化低、肿瘤侵袭性高、预后较差。另有其他研究发现，SALL4的表达与基线肝功能水平和淋巴结转移情况是没有相关性的。

通过SALL4敲除研究，研究者尝试评估SALL4对于HCC的重要性。SALL4敲除后HCC细胞活性降低，凋亡增加，致瘤性下降，提示SALL4是HCC的潜在治疗靶点。研究者检测了一个最新描述的肽段，这个肽段阻断SALL4和包含核小体的组蛋白脱乙酰基酶结构重塑以及HDAC(NURD)复合物之间的相互作用，是SALL4作为转录抑制因子发挥作用的必要作用条件。

该研究同时表明，通过使用PTEN抑制剂作用于SALL4阳性HCC细胞，SALL4肽段能够诱导PTEN基因使该细胞形成减少。

研究者说

研究者认为，在肝细胞肝癌治疗方面，SALL4作用的发现及其与HCC预后的相关性，以及新发现的SALL4肽受体阻滞剂，都是具有潜在的治疗意义的。在诊断时检测SALL4的存在，不仅仅有助于判断预后，并且可以对患者是否能得到有效治疗具有判断价值。另一报道研究者认为，该研究对于高恶性HCC的原有的和潜在的治疗提供了新的讯息，但仍存在一些问题。

述评

来自美国国立癌症研究所的Jens U. Marquardt教授和德国约翰内斯·古腾堡大学的Snorri S. Thorgeirsson教授指出，“虽然这些数据是令人信服的，但单独作用于SALL4是否也有显著抗肿瘤效果，或者相关转录过程抑制剂是否需要联用来阻止疾病的反复，这些都是未知的。另一个悬而未决的问题是，尤其是在于干细胞相关肿瘤治疗方面，对SALL4抑制剂作用的好坏是与患者人种不同还是与肝癌的病因相关?此外，现有数据也未能解决SALL4过表达是与肝细胞重编程还是鲜少的干细胞相关。迫切需要与之相关的临床相关转化研究来指导个体化肝癌的治疗，改善预后情况。”

(编译 李一林 审校 沈琳)