没有令人信服的理由不去使用

昨天在NIDDK会议后，北卡罗来纳大学医学院John Buse.MD指出：“从公司以及其他调查机构获得数据表明，尚未发现胰腺癌的信号。但接下来会进行更长时间、更大规模的研究来证明这点。还需要1.5到2年时间获得“实质性”的数据来进一步解决这个问题。作为一名临床医生，这是一个值得关注的问题”，但“已知的已知”与“已知的未知”之间是有差别的。

Buse表示：“现在有患糖尿病的危险以及可选择的药物替代疗法。对于我来说，似乎并不存在一个令人信服的原因不去使用它们(肠促胰素)，相反的，却存在一些强有力的理由选择开具这些药剂的处方。”

相似的，NIDDK会议联合主席、匹兹堡大学David Whitcomb指出，“这种突如其来的想法(由于这些药物导致胰腺癌)是可怕的，甚至是恐怖到令人难以相信。但我们并未看到这类信号。在这次会议中存在很多担忧和焦虑，然而后来，它却是令人安心的。我们并没看到很多坏事发生。是由于疾病(2型糖尿病)导致胰腺炎及胰腺癌的发生率更高，但如果适当控制便没有区别，并且这不是仅仅从制药企业的角度出发。”

美国FDA在NIDDK上的演讲是使人们安心的关键，Whitcomb说：“他们使用一个公共的方式讨论了他们正在做什么。我们很少听说类似情况。人们被再次确认不需要惊慌;FDA并没有惊慌，并且他们时刻保持警惕，所以削弱了人们担忧的程度。”

Whitcomb同时赞扬了所有参会者，并称此次会议是一个每个人都能学到东西的前所未有的场合：“越多不同类型的专家(对这些问题)提出挑战，它越能教导我们需要采取一个更为广阔的视角。你在医学院学到一些东西，然后又忘记了。但这是一个在许多专家间的令人难以置信的成功的跨界交流。我们学习到有很多不同类型的胰腺炎和糖尿病，并且知道了胰腺炎、胰腺癌以及糖尿病间复杂的相互作用。后续需要完成很多事情。癌症的发展需要时间，所以我们并不知道这些药物(肠促胰素)是否会在10~20年后产生作用。”

关于对照组、抗体以及癌症类型的问题

Buse和Whitcomb谈论了他所做的动物实验以及从对比8例应用基于GLP-1的药物(7例应用西他列汀，1例应用艾塞那肽)的器官捐献者与应用其他抗糖尿病药物的患者胰腺中癌前病变的发现。该研究在今年早些时候发表，并引发了最近FDA和欧洲药品管理局对于肠促胰素药物的安全审查。两位医师对于Butler的研究都存在很多疑问。

Whitcomb指出，一个最大的担忧就是患者组(胰腺癌患者)与对照组间巨大的年龄差异。胰腺癌患者都是50多岁，而对照组均为30多岁。定义适当的对照组“是一个十分关键的问题，当设置适当的对照组时，并没有证据证明风险增加”。Butler等所见到的那种α细胞增殖的病变是一种错误类型的癌症。它不是胰腺癌，甚至根本不是癌症。它只是一种增殖，而它所形成的癌症是一种叫做胰高血糖素瘤的病，从没有人见过这种疾病。所以有很多事情是不合适的。”

并且，Butler等是基于胰腺称重来计算增殖细胞的肿块的，但众所周知，胰腺会由于糖尿病以及年龄增加而萎缩。所以这可能对结果产生影响。该研究提出了很多问题，很多人将要对他们自己的样本进行研究并重新评估。对于癌症的风险存在很多怀疑论。”

“Butler等很好地解释了是如何获得的结果，但对于胰腺导管上皮细胞以及胰腺癌中是否表达GLP-1受体仍存在很多疑问。该研究提示受体是表达的，“这将是这些药物是否导致癌症的关键。”

行业展示以及FDA的观点

Moses在NIDDK会议上发表了演讲，其中包含了一个为期5年的药物流行病学研究的中期分析。这个分析显示，相对于磺脲类、噻唑烷二酮类和二甲双胍，利拉鲁肽导致胰腺癌的相对风险是0.7。并且利拉鲁肽对比DPP-4抑制剂导致胰腺癌的相对风险是1.0。但他观察到“置信区间非常宽”。

接下来是来自默克公司的Sam Engel.MD，Buse说：“他基本上经历了与DPP-4抑制剂相似的运动。”其中包括西他列汀的一个荟萃分析的数据更新，默克在这个分析中纳入了25个随机临床研究的14，000例患者，“这一切都表明胰腺癌的风险并未增加，但局限是并无长期数据。”

Buse评论到：“从根本上，我并不认为任何东西对我来说发生了巨大变化。”如果Butler的观察正确，他的观察使大家对于10-20年后胰腺癌发生的可能产生担忧。但他指出这些观察“要么大部分来自转基因动物模型，要么来自一组非常有限的人体尸检数据。”

他总结道：“来自公司和其他调查者的数据显示，正如今天一样，并未检测到相关信号。”

Whitcomb说，在这次回顾中，FDA“独立于制药公司，重复了许多研究，以确定他们得到的结果与制药公司相同。他们确实得到了同样的结果。每个人对于FDA全面负责并十分勤勉的关注这个事件都非常放心，所以我认为人们对于它被适当监控很有信心。”

糖尿病、胰腺炎以及癌症的复杂相互作用

Whitcomb解释说，本次会议中出现的另一个重要问题“被详细讨论了”，是描述“这些研究十分艰难，因为糖尿病是急性和慢性胰腺炎的一个危险因素，而急性和慢性胰腺炎可导致糖尿病，并且慢性胰腺炎可导致癌症，同时癌症可导致胰腺炎。而糖尿病的发展本身就可以作为癌症的一个早期指标。一种合理的担忧是，存在这个可能，一个人由于患有癌症而患糖尿病，并且接受了一种药物，然后这种药物被指责导致了癌症。”

Whitcomb指出：“当不同类型的专家——胰腺学家、病理学家、糖尿病学家、肿瘤学家以及流行病学家——提出了挑战……(它)确实教育了我们，我们在前进中需要一个更为广阔和细致的角度。”

Buse说基于GLP-1的药物标签上标注胰腺炎是一个可能的副作用，“提示，总之，你不应该在一个有胰腺炎病史的人群中应用他们。并且在由于这个药物导致了胰腺炎的人群中应当停用。这虽然不是一个绝对禁忌症，但它确实是明智之举。”

然而，他指出，在公司的演讲中，存在一些患者的例子“由于用药导致胰腺炎，继续用药而胰腺炎好转。或既往有胰腺炎，应用药物后没有发生任何问题。”Buse补充，被指出的一个大问题是直到最近胰腺炎的病例仍未被裁定。

胰腺炎“并不像你牙齿上的一个龋洞。它并不十分明确，需要很多的判断”，他说，“存在很多不确定性。在正在进行的一些大型研究中，所有胰腺炎的病例正在盲法下进行裁定。所以未来我们将有很多更精确的数据。”

当被问及他是否会应用基于GLP-1的药物时，Whitcomb说：“我并不是一名糖尿病学家，而是一名内科医师。如果这种药物适用于这种疾病并且患者可以获益，那么我今天所听到的并不会改变我的处方习惯。”

(编译 曹彦硕 审校 沈琳)