DNA错配修复基因缺失与预后较好相关

来自美国梅奥医学中心的Frank A. Sinicrope等通过研究发现，术后行FOLFOX方案（5-fu，四氢叶酸及奥沙利铂）辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者，如果肿瘤位于近端，这类患者的DNA错配修复基因缺失与预后较好相关，而肿瘤位于远端或术后病理淋巴结分期为N2的患者，其结果正好相反。这个结果发表在近期出版的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上。

具体研究内容

本研究选取了在NCCTG N0147研究中随机分入FOLFOX/西妥昔单抗组的已切除的2686例Ⅲ期结肠癌患者，检测其肿瘤组织标本DNA错配修复蛋白表达水平以及BRAF基因及KRAS基因的突变状态，以说明这些分子标志物的状态与无疾病进展期（DFS）之间有无关联。NCCTG N0147研究结果显示，在FOLFOX方案中加用西妥昔单抗无论在总人群还是在KRAS野生型人群中均未体现出DFS延长的优势。此后又选取CALGB 88903研究中的1264例患者进行验证，两组随机分为5-Fu/LV及5-Fu/LV+伊立替康组，最终结果亦没有看到两组在生存上的显著差异。

DNA错配修复与肿瘤部位的关系

在NCCTG N0147研究中选取的人群中，共有12%（314/2580例）的患者肿瘤标本检测到DNA错配修复基因缺失。有49.3%的标本检测到BRAF基因突变，10.6%的标本检测到KRAS基因突变。经过各临床变量及基因型的校正后，DNA错配修复基因的缺失与否与DFS无显著相关性。

然而，DNA错配修复基因状态与原发肿瘤部位（P=0.009）及术后淋巴结分期情况（N1 vs. N2，P=0.014）具有显著相关性。肿瘤位于近端若存在DNA错配修复基因缺失则与DFS延长有显著相关性（校正HR=0.71  P=0.018），而肿瘤位于远端则未见统计学差异（校正HR=1.71，P=0.056）。存在DNA错配修复缺失的N2患者与同等条件的N1患者相比，其DFS显著降低（校正HR=3.49，P<0.001）。在DNA错配修复基因富足的患者也得到了同样的结果，但其提示意义没有缺失那么强（校正HR=2.05，P<0.001）。

在验证队列中可见显著相关性

在校正临床因素后同样发现验证人群的DNA错配修复基因状态与肿瘤位置对于患者DFS的长短有显著的相互作用关系（P=0.037），在验证人群中并未校正BRAF及KRAS基因型是因为在此人群中仅获得了64%患者的基因型结果。验证人群中的近端肿瘤患者，经多因素校正后DNA错配修复基因的缺失与DFS延长呈显著正相关（HR=0.59，P=0.0039）。远端肿瘤患者中，尽管在378例内只发现14例DNA错配修复基因缺失，DNA错配修复基因状态与DFS亦无明显关系（校正HR=1.58，P=0.2817）。而DNA错配修复基因状态与淋巴结分期在验证人群中未见显著的相互作用关系（校正P=0.7010）。

BRAF与KRAS基因状态的作用

在NCCTG队列中，DNA错配修复基因缺失的患者其DFS与BRAF（校正HR=1.58，P=0.12）及KRAS的突变状态均无显著相关。在DNA错配修复基因富含的患者中，BRAF基因突变与DFS降低呈显著相关（校正HR=1.32，P=0.044），在KRAS基因突变的患者中也得到同样的结果（校正HR=1.45，P<0.001）。然而，DNA错配修复基因的缺失与否与BRAF（校正P=0,93）及KRAS（校正P=0.38）突变状态无明显相关性。BRAF基因突变（HR=1.37，P=0.009）及KRAS基因突变（HR=1.44，P<0.001）与DFS降低分别有显著相关性。

研究者最后总结到：在Ⅲ期结肠癌患者中，随着肿瘤位置的不同，错配修复基因缺失对预后的影响是不同的，这个结果亦得到了验证。在DNA错配修复基因缺失的人群中，肿瘤位于远端及术后淋巴结分期为N2与较差预后相关。这个结果可能是导致总体人群中DNA错配修复基因的缺失与DFS无显著相关性的一个原因。BRAF及KRAS基因突变分别与DFS降低显著相关，这两个指标可能会为接受FOLFOX方案化疗的患者提供有效的预后信息。（编译 邢加迪）