癌症基因组图谱研究工作组在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究报道了200例AML成年患者基因组经全基因组测序（n=50）或全外显子测序(n=150)发现的突变及参与AML发病机制的突变模式与表观遗传表型的关系。这项研究发现在几乎所有病例中都至少存在1种驱动突变，并且基因事件之间复杂的相互作用导致了AML患者个体发病。（N Engl J Med 2013; 368:2059-2074）

小数量的突变

研究者发现AML基因组比其他大多数成人肿瘤含有更少的突变。在基因组编码区，共有2315单核苷酸变异和270种小片段的插入或缺失，每例患者平均只有13个突变。其中，平均5个基因突变为AML重现性突变。3个没有重现性编码突变的患者被发现是因为存在融合事件导致了AML的发生。补充分析发现伴有MLL基因重排的患者重现性编码基因突变数量最少，意味着MLL基因重排比其他致癌事件只需要联合较少的重现性突变就能导致AML事件发生。相似地，在伴有PML-RARA融合基因的患者中重现性突变也较少出现。反之，在伴有 RUNX1-RUNX1T1 融合或高危的细胞遗传学及TP53突变的群体中重现性突变数量更多。

共有23种基因突变非常显著，另外237个只出现在2个或者更多的患者中。这些明显突变的基因包括已被证实与AML的发展相关的基因，如DNMT3A、FLT3、NPM1、IDH1、IDH2和CEBPA，及一些最近刚进入人们视线的基因，如U2AF1、EZH2、SMC1A、SMC3。在AML常见的一些突变，如DNMT3A、NPM1、CEPBA、IDH1/2和RUNX1与转录因子融合基因具有互斥性，意味着这些突变在AML启动过程中扮演着与融合基因相似的作用。

突变在基因分类中的分布

在这200例患者中，有199例在9类被认为对AML发病具有重要作用的至少1类基因分类中发生了非同义突变，其中18%的患者发生转录因子融合，27%发生编码NPM1的基因突变，16%发生抑癌基因突变，44%发生DNA甲基化相关基因突变，59%发生信号基因突变，30%发生染色体修饰基因突变，22%发生骨髓转录因子基因突变，13%发生粘附复合物基因突变，14%发生剪接体复合物基因突变。总而言之，在56个样本中发现了FLT3突变，另外62例发现了其他编码激酶、磷酸酶或RAS家族蛋白的基因突变，尽管这些基因突变大多数只是存在于1-3个患者中（除了KIT、KRAS、NRAS和PTPN11）。虽然激活编码信号蛋白的基因被认为是AML发病之所需，但是只有59%的患者存在此类突变。

从某些基因的互斥性研究中可以看出一些固定模式。最为明显的互斥性模式如下：（1）转录因子融合基因NPM1、RUNX1、 TP53和CEPBA；（2） FLT3基因突变与编码其他酪氨酸激酶、丝苏氨酸激酶、酪氨酸磷酸酯酶蛋白和RAS家族蛋白的基因突变；（3）ASXL1突变和编码诸如粘附复合体、其他髓细胞转录因子、组蛋白修饰蛋白的基因及其他表观遗传学修饰基因的突变。在同一生物学种类里，如编码粘附蛋白、剪接体蛋白、信号蛋白及组蛋白修饰蛋白的基因突变具有互斥性，这一发现意味着在这些通路中一种突变足以导致AML的发病。

AML新的亚型

分析突变的两两关系提示最为突出的基因突变同现发生在FLT3、DNMT3A和NPM1突变中。伴有这些基因突变同现的患者有独特的mRNA、 miRNA表达谱及DNA甲基化缺失谱，意味着这3种基因突变的存在产生了一种新的AML亚型。强烈的互斥性体现在PML-RARA、 MYH-11-CBFB及含有MLL基因重排与NPM1、DNMT3A突变之间，RUNX1、TP53突变与FLT3、NPM1突变之间。研究者将mRNA和miRNA表达数据与临床和突变数据相结合又发现在AML不同分化阶段与表达特征高度相关。另外，伴有PML-RARA融合基因的患者有独特的mRNA和miRNA表达特征，这也与独特的DNA甲基化特征有关。所有的转录因子融合基因与mRNA表达特征有关，PML-RARA、RUNX1-RUNX1T1和一些MLL重排与独特的miRNA特征高度相关。 

除了发现患者伴有FLT3、DNMT3A和NPM1突变共现的特点外，在DNA甲基化分析中另外一个值得关注的发现是伴有MLL基因重排的一些患者存在广泛的DNA甲基化缺失，伴有CEBPA突变或PML-RARA、RUNX1-RUNX1T1或MYH11-CBFB融合基因的患者存在独特的扩增或缺失模式。

研究者们强调“这些数据可以为AML患者未来分子遗传学分型的研究提供一个框架。AML中重现性的突变基因和通路间一些潜在重要关系的发现为了解基因在AML发病机制的作用提供了一个全面的基础。

（编译 曲莹  审校 侯健）