瑞典卡罗林斯卡研究所医院癌症中心Jonas Bergh等报告了一项泛欧洲定制化疗方案Ⅲ期研究(PANTHER)，其关于高危早期乳腺癌患者更有效化疗方案的研究结果让人大失所望。新的数据显示，剂量密集型化疗方案未见治疗获益，这与之前的研究结论大不相同。(JAMA. 2016年11月8日在线版)

PANTHER研究中，对于高危早期乳腺癌患者，调整剂量与密集剂量的联合化疗方案同标准辅助化疗方案相比，在无复发生存中未见到显著性差异。

研究细节

PANTHER在86个乳腺癌研究中心开展，分别位于瑞典、德国及奥地利。自2007年至2011年，该研究由瑞典乳腺癌研究组、德国乳腺癌研究组及奥地利乳腺及结肠癌研究组合作完成。入组患者中位年龄为51岁，所有患者均是由组织学证实的可切除的浸润性原发乳腺癌，腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性患者(年龄≤35岁、肿瘤>2 cm、组织学分级为3级、和/或无远处转移的患者)。

患者被随机分为试验组及对照组，即调整剂量密集化疗组(4个周期调整剂量的密集表柔比星联合环磷酰胺，每2周为一个周期;后续4个周期调整剂量的密集多西他赛，每2周为一个周期)，或标准化疗对照组组(3个周期氟尿嘧啶、表柔比星联合环磷酰胺，每3周为一个周期;后续3个周期多西他赛，每3周为一个周期)。

研究者指出，两组总的治疗持续时间相同，但试验组的累积剂量更高，尤其是表柔比星和环磷酰胺。

试验组527例(52.6%)患者出现3或4级非血液学毒性，包括疲劳、肌肉关节疼痛，以及中性粒细胞减少性感染，而对照组只有366例(36.6%)。增加的血液学毒性主要见于试验组患者，入院及采血次数也更频繁。

Bergh指出，由于每2周要重新计算剂量，调整剂量的密集化疗更费时、更辛苦。总体看来，毒性是可控的。尽管非血液学毒性更常见于调整剂量的密集组，而且较之对照组患者多接受了两个或更多周期化疗，且药物累积剂量更高，却未因毒性致死，第二恶性肿瘤的发生率也没有增加。Bergh指出，这提示现在的辅助化疗方案可以放心应用。

次要研究终点即无事件生存有显著性差异，相对获益为21.0%，与其他研究的结果一致。5年无事件生存率在调整剂量密集组与对照组分别是86.7%和82.1%(P=0.04)。研究者指出这应作为探索性分析结果，因为次要研究终点及亚组分析的统计学效力不足。

该研究显示，2017例年龄≤65岁的女性患者在中位随访为5.3年时，乳腺癌无复发生存率在特定的剂量密集化疗组及标准化疗组分别为88.7%和85.0%(HR=0.79，P=0.06)。Bergh等研究者认为剂量调整、剂量密集或两者联合均不能充分解释得到的研究结果。两组间5年总生存无显著性差异(分别是92.1%和90.2%，P=0.09)。5年无病生存及无远处转移生存亦无显著性差异(89.4% vs 86.7%，P=0.17)。

Bergh认为，仅仅随访5.3年试验组就显示出获益趋势，提示剂量调整/密集治疗具有潜在获益，更长时间的随访可能会看到其优势或统计学效力不足(两组预后均优于预期)。

研究者声称，尽管整体结果阴性，PANTHER研究还是有一些有意义的发现。尽管40%的患者有≥4枚腋淋巴结转移，对照组的疗效仍超过预期15%，但可能是因为包括较多激素受体阳性患者、频繁应用粒细胞集落刺激因子治疗、HER2扩增患者接受辅助曲妥珠单抗治疗以及最佳的内分泌治疗。

研究者提示，个体患者数据的荟萃分析有助于确定适合剂量密集方案化疗的早期乳腺癌患者亚群。

与既往研究对比

之前，CALGB研究及GIM研究显示，剂量密集化疗(不增加累积剂量，仅缩短化疗间期)可以达到或改善早期乳腺癌标准辅助化疗的治疗效果。希望这些针对某些患者的举措在确保疗效的同时可减少不良反应。

GIM研究的首要研究者、来自意大利热那亚RicercasulCancro研究所的Lucia Del Mastro表示，关于最新的研究结果，她认为PANTHER研究的设计“很难体现出剂量密集方案的真正作用”。同时她提醒到，该研究方案“不应用于临床实践，因其与标准方案相比，毒性更大，更不易管理”。

在PANTHER研究中，调整剂量与剂量密集方案联合应用，而在对照组采用标准间期，但药物、剂量、周期数不同的化疗方案。

来自纽约州立大学Roswell Park肿瘤研究所的Mateusz Opyrchal表示，这项研究仍然采用推荐的每3周标准间期，因此不能证实他们的剂量密集调整方案可以带来获益。这并不是否认剂量密集方案，只是一种特殊的应用方式。Opyrchal还指出，剂量密集型的多柔比星联合环磷酰胺在美国是非常常用的方案之一，而在欧洲，表柔比星与环磷酰胺的联合方案更常见，并且疗效良好。

有效的剂量密集方案

Del Mastro指出，CALGB研究及GIM研究评价了许多剂量密集方案的有效性。两项研究均显示剂量密集化疗的无病生存及总生存显著获益，可以作为高危乳腺癌患者治疗的金标准。激素受体阴性患者对剂量密集化疗的获益最大是毫无疑问的，期待个体患者数据的荟萃分析结果，以更好地确定剂量密集化疗为激素受体阳性患者带来的绝对获益。

GIM研究中，对于淋巴结阳性早期乳腺癌患者，较之标准间期化疗，表柔比星及环磷酰胺(每2周)序贯紫杉醇(每2周)方案(EC-P)改善了无病生存。EC-P序贯方案中增加氟尿嘧啶与无病生存获益不相关。

CALGB研究中，对于腋淋巴结阳性乳腺癌患者，多柔比星联合环磷酰胺(每2周)序贯紫杉醇(每2周)方案显著改善了临床预后，并显示出序贯剂量密集化疗与同时联合化疗是等效的。

Bergh指出，为改善高危早期乳腺癌患者的生存，同时避免毒性增加，剂量密集化疗策略的研究必须综合考虑肿瘤的分子生物学特性。乳腺癌患者尚未进行常规化疗剂量调整，后续将采用患者的肿瘤/血液标本开展转化研究，包括目前研究中的一些患者，旨在明确合适的预后及治疗预测标志物，包括免疫基质相关标志物;还要进行针对有效性及毒性的、种系单核苷酸多态性相关的基因药理学分析。

漫长曲折的研究之路

通向早期乳腺癌辅助治疗的成功之路是漫长、曲折的。

德国研究组的Gunter von Minckwitz及SibylleLoibl在2015年发表的GIM研究的评论中指出，随着时间的推移，临床获益逐渐缩小，而不良反应日益严重。随着大多数乳腺癌亚型预后的改善，较大的获益仅带来较小的绝对预后改善，因此需要慎重考虑那些少见却与临床毒性相关的不良反应，比如第二原发恶性肿瘤或心血管损伤。

Opyrchal补充指出，任何剂量密集及大剂量化疗的获益总是会带来较严重的毒性反应。一些患者可能会继续得益于更激进的化疗方案，包括未获得病理完全缓解的三阴性型患者。目前，采用标准化疗药物，可能已经达到或接近获益的极限。将来需要更新的治疗手段、免疫调节策略及靶向治疗。

(编译 赵桐 审校 王永胜)