HVEN受体(TNFRSF14)发生的体细胞突变在B细胞淋巴瘤中很常见，但这些突变在淋巴瘤发生发展过程中发挥何种作用目前尚不清楚。Boice等发表在《Cell》上的研究显示，HVEM在淋巴瘤中是一个重要的肿瘤抑制因子，采用专门设计的T细胞产生可溶性HVEM肽即有可能对淋巴瘤有很好的治疗作用。(Nat Rev Cancer. 2016年11月3日在线版; Cell. 2016, 167: 405-418.)

Boice等首先对人滤泡淋巴瘤基因组学资料进行了筛查，确认HVEM突变或缺失是常见的分子事件。近1/3滤泡淋巴瘤的HVEM蛋白表达缺失，并且许多滤泡淋巴瘤B细胞和T细胞衰减子(BTLA)也缺失。BTLA是B细胞表达的、目前已知唯一的HVEM结合配体，BTLA和HVEM缺失呈互相排斥的方式。

在表达了BCL-2关键组分的人滤泡淋巴瘤荷瘤小鼠模型上，敲除HVEM可加速淋巴瘤的形成，一些重要的信号通路，包括B细胞受体(BCR)通路分子也活化。敲除BTLA也观察到同样的结果。纯化的可溶性HVEM胞外域片段(solHVEM)可抑制这些荷瘤小鼠或滤泡淋巴瘤患者中分离的淋巴瘤细胞BCR通路的信号传导，作用强度与BCR通路抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)相当，这一抑制作用依赖BTLA的存在。

除了HVEM的淋巴瘤细胞自主效用外，HVEM缺失还影响淋巴瘤微环境。Boice等发现，HVEM缺陷的淋巴瘤细胞能促进基质激活型肿瘤坏死因子(TNF)家族细胞因子的产生，经solHVEM处理后其产生减少。此外，荷瘤小鼠中HVEM敲除淋巴瘤的浸润性滤泡树突状细胞(FDC)数量增加，纤维网状细胞(FRC)活化也增强，FDC和FRC相应产生的细胞因子水平也增加。细胞因子CXCL13刺激滤泡辅助性T细胞(TFH)的增殖，在HVEM敲除淋巴瘤中TFH细胞数量增加。

solHVEM是否可用于临床治疗?在体外solHVEM可抑制高表达BTLA淋巴瘤细胞系的生长，但对BTLA低表达瘤细胞没有抑制作用，因为这些细胞特征性地高表达HVEM。体内研究也观察到相同结果，瘤内注射solHVEM可抑制HVEM缺失但BTLA表达的淋巴瘤的生长，但solHVEM全身给药则仅有微小作用。为向局部病灶传递更多solHVEM，Boice等设计了能够产生solHVEM的CD19-CART细胞。虽然CD19-CART细胞单独使用即对异种移植的人滤泡淋巴瘤细胞(DoHH2细胞)有治疗作用，但产生solHVEM的细胞的治疗作用更强。

这些资料提示，无论是针对滤泡淋巴瘤细胞还是针对肿瘤微环境，HVEM-BTLA信号通路都非常重要，产生HVEM蛋白的CART细胞有可能用于治疗并有获益。

(编译 王婷 审校 常乃柏)