经过近20年的努力，芝加哥大学医学院和辛辛那提儿童医学中心的研究者创建了第一个婴儿最常见类型白血病的小鼠模型，这将有可能加速新药研发的步伐。(Cancer Cell. 2016年11月14日在线版)

Pro-B ALL的发生机制

伴有(4;11)移位的前B细胞(Pro-B)急性淋巴细胞白血病(ALL)占婴儿ALL的70%、占儿童和成人ALL的10%，这一新的小鼠模型复制了在人体引发这一疾病的基因缺陷，使医生们更容易对这一疾病进行研究。

这一白血病亚型是由t(4;11)染色体易位形成基因融合所引发的，其中一个基因MLL来自11号染色体，而另一片段AF4来自4号染色体，MLL-AF4融合基因导致了这一预后最差的白血病亚型的发生。

难题的攻克

芝加哥大学Michael Thirman介绍，20年来，科学家反复尝试建立MLL-AF4前B急性淋巴细胞白血病模型，但均以失败告终。尽管研究者们了解关键的基因缺陷，但没人能够创建模拟这一人类疾病的小鼠模型，而这一模型对于评价潜在治疗方法的疗效是至关重要的。

许多研究者在失败后，或者将研究视角移至这一白血病原因方面的另一假设上，或将研究方向转至疾病的不同方面。

Thirman等在几年前开始研究这一难题，并一直在坚持，他们很快确定了两个难题。

第一个就是逆转录病毒的问题，科学家们使用逆转录病毒将致白血病基因插入小鼠细胞。插入的基因来自白血病患者，由人MLL基因片段与AF4基因片段连接而成。

他们很快发现病毒没有发挥作用。鉴于人类DNA某些部分能够降低病毒滴度，所以研究者将人类版本的AF4换为小鼠版本的Af4，虽然与人类的略有不同，但可将病毒滴度增加30倍。

病毒起效了，但带来了第二个难题：注射了运载MLL-Af4病毒的小鼠发生了错误类型的白血病，即：它们发生了急性髓系白血病而非急性淋巴细胞白血病。

随后Thirman等与辛辛那提儿童医学中心James Mulloy合作，先将融合的MLL-Af4基因插入到人脐带血或外周血CD34细胞中，然后将这些细胞转到小鼠体内，这些小鼠随后发生了Pro-B急性淋巴细胞白血病，与人类发生的白血病完全相同。

MLL-Af4在人类细胞的表达从免疫分型、融合的染色质、核复合物形成及基因表达特征等方面再现了在伴t(4;11)易位患者中观察到的Pro-B急性淋巴细胞白血病。研究者们认为，无论从表型层面还是从分子层面，这一模型模拟了人白血病。

需注意的问题

当然，采用小鼠细胞和人类细胞所产生的白血病类型完全不同，研究人员应注意选择合适的模型进行研究。

MLL基因融合相关疾病不是一个单一基因集合体，与不同的基因融合搭配形成不同的遗传学特征和生物学特征。人们需要更多的模型针对不同的融合基因进行研究，MLL-Af4模型无疑将是一个有价值的研究工具。

(编译 王婷 审校 常乃柏)