既往研究已证实，环磷酰胺(CTX)可以刺激特殊人群的革兰氏阳性细菌移位，以引起“病原性”辅助性T细胞17(pTH17)参与抑制肿瘤生长的效应。Daillère等的研究就是在上述发现的基础上继续追问，肠道中哪一类菌群可以提高CTX的抗肿瘤免疫反应，以及是如何做到的。(Immunity.2016, 45: 1-13.)

通过使用广谱抗生素(ATB)来使荷瘤小鼠的肠道菌群失调，就足以降低CTX的抗肿瘤效应。借助同样的小鼠模型，研究显示，口服肠道革兰氏阳性菌-海氏肠球菌可以挽救ATB处理后的荷瘤小鼠CTX疗效。肠球菌从小肠移位到脾脏后，可以活化与肿瘤抗原特异性CD8阳性T细胞系统相关的pTH17细胞反应，并升高肿瘤内CTL/Treg细胞的比率。另外，对荷瘤小鼠使用一种革兰氏阴性菌抗生素-黏菌素后也能降低CTX的抗癌效应，因此又鉴别出了第二种菌群，Barnesiella intestinihominis。

这些共生菌聚集在经CTX治疗的荷瘤小鼠结肠内，减少了全身长期记忆CD4阳性辅助细胞1和CD8阳性T细胞亚组的反应，并提高了肿瘤浸润干扰素-γ(IFNγ)诱导γδT细胞的数量。有趣的是，两类菌群都会降低肿瘤微环境中的Treg细胞数量。

在革兰氏阳性菌向次级淋巴器官迁移时，为了确定是小肠上皮细胞表达的哪一类模式识别受体在起作用，研究者做了详细观察并发现，与野生型小鼠相比，Nod1-/-Nod2-/-小鼠不仅使革兰氏阳性菌迁移，使Barnesiella intestinihominis在结肠中的聚集效应显著提高，CTX的抗肿瘤效应也同样提高。

换成单基因敲除小鼠时，与野生型小鼠相比，Nod2-/-小鼠中的CTX介导的肿瘤生长控制效应有所改善，Nod1-/-小鼠则没有。这表明，Nod2受体在保持肠球菌和Barnesiella intestinihominis的免疫原性中充当了免疫传感器的作用。确定了Nod2的角色后，选择性剔除小鼠小肠上皮细胞中的Nod2，发现脾脏的肠球菌、pTH17 细胞和γδT细胞都出现了大量聚集。

此外，在用Nod2-/-小肠干细胞产生的三维小肠细胞器中，肠球菌和Barnesiella intestinihominis能减少小肠上皮细胞的凋亡，提示体内Nod2不足的状态可能是细菌菌群迁移以及诱发肿瘤免疫防御的机制。

Daillère等还分析了38例接受铂类化疗的晚期肺癌和卵巢癌患者的T细胞免疫应答情况。并揭示出，与肠球菌和Barnesiella intestinihominis直接相关的记忆Th1细胞的出现，有助于预测无进展生存期的提高。

本研究提供的证据进一步表明，免疫原性肠道微生物菌群应该被视为另一种决定治疗结局的肿瘤微环境因素。同时，在现有抗肿瘤药物治疗的基础上，可以考虑选择性地应用肠道菌群来改善化疗疗效。

(编译 丁小倩)